第十四章　抑扬基因表达对脂蛋白代谢及动脉粥样硬化的影响

能够直接影响血浆脂质代谢的蛋白质至少有十八种，它们可划分如下三大类：

1．载脂蛋白类：包括ApoAⅠ、AⅡ、AⅣ、CⅠ、CⅡ、CⅢ、C、E和（a）等；

2．血浆脂酶类：包括脂蛋白脂肪酸（LPL）、肝脂酶（HL）、卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）和胆固醇酯转移蛋白（CETP）等；

3．受体类（receptors）：包括有低密度脂蛋白受体（LDL-R）、乳糜微粒残粒受体、清道夫受体、以及低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）等。

近十年来，编码这些“脂质相关蛋白质”的各个基因已相继由不同的实验室分离和克隆，所有这些基因在人类基因组中均为单拷贝。流行病学调查和临床观察发现人类异常脂蛋白血症和动脉粥样硬化的发病与这些基因中的某个基因或几个基因联合突变有着密切联系。为了探索异常脂蛋白血症和动脉粥样硬化发病的分子机制，二项新的分子生物学技术被应用于这一研究领域：一个是转基因技术（transgenic technique），将上述各个基因分子别或联合一起整合到动物的基因组内，导致这种动物高效率高产量地表达某一个或几个基因，从而建立一系列“转基因动物”模型，主要是转基因小鼠（rtanstgenicmice）。这种“转基因”技术主要是通过“微注射”（microinjection）或反转病毒（retrovirus）感染的方式将人或某种动物的编码某一“脂质相关蛋白质”的基因移植到小鼠胚胎干细胞（embryonal stem cells）内，从而达到增强表达（overexpression）的目的。另一项分子生物学技术称为基因剔除（knockout）技术，运用同源重组原理，将动物内源性某一个或几个编码“脂质相关蛋白质”的基因分别剔除或摧毁，导致这种基因的表达低于正常状态或甚至完全不能表达，因而建立“基因缺陷或缺乏动物”模型。运用这一套抑扬基因表达的策略，观察所引起的脂蛋白代谢变化和对动脉粥样硬化发生、发展及转归的影响，人们对异常脂蛋白血症和动脉粥样硬化发病机制的认识得到了相当程度的扩展、更新和修正。

冠心病的发病呈现显著性的家族遗传倾向，认识各个基因对脂蛋白代谢调控的分子机制，能够为动脉粥样硬化的基因治疗奠定理论基础；建立相应的基因检测手段，早期、及时地检测和监控这些与脂蛋白代谢有密切关连的基因表达状态，对于异常脂蛋白血症和冠心病的预测、预防、诊断、治疗和预后等工作，极具参考和指导意义。