第三节　LDL受体相关蛋白

LDL受体相关蛋白质（LDL receptor related protein ,LRP）是Herz等于1988年发现，其组成及结构与LDL受体类同，可能属于残粒受体（remnant receptor）的一种。其后证明，LRP又是α₂-巨球蛋白（α₂-macroglobulin,α₂MG）受体。根据LRP的cDNA分析，他含有与LDL受体相同重复序列，而且与LDL受体重复序列互补的寡核苷酸可与LRP交叉杂交，所以称为LDL受体相关蛋白。LRP组成及结构见图7-4所示。

一、LRP组成及合成部位

利用寡核苷酸筛查法，已得到LRp cDNA并已阐明LRP氨基酸排列顺序，如图7-6所示。LRP由4526个氨基酸残基组成，是一种大分子量的糖蛋白，分布于大多数细胞内膜。

LRP与LDL受体，二者的配体结合结构极为相似，并与补体C8/C9结构组成具有高度类同性。

图7-4 LRP的结构与LDL受体结构比较

图7-5 LDL受体蛋白（LRP）的结构与代谢

图7-6 LRP的氨基酸序列

（引自HerzJ.1988）

细胞膜外存在的ECG前体结构域，LRP与LDL受体也类同，其中细胞外部的结构同样以三种形式存在：①20个氨基酸中有6个半胱氨酸残基，这种A基元（Amotif）带负电荷，该结构与脂蛋白结合有关；②EGF前体结构域的B基元的40个氨基酸中也有6个半胱氨酸存在，起有间隔基元的作用；③EGF前体结构域的另50个氨基酸序列中有Tyr-Trp-Thr-Asp结构，即YWTD重复序列。这一系列的相同性可能与这两种基因结构类似性有关。

LRP有两个疏水性很强的结构存在，其一是N端19个氨基酸的信号肽；其二是C端侧的组抽酸残基。跨膜结构域N端存在多个半胱氨酸，在细胞膜外侧以-S-S-键连接。LRP比LDL受体大两倍。LDL受体的有被小窝（coated pit）的第807位为酪氨酸，其周围的氨基酸组成与LRP高度相似。经有被小窝包吞作用（endocytosis）摄取细胞外物质的过程，LRP与其完全相同。在LDL受体胞液结构域的氨基酸序列中天冬酰胺-脯氨酸-X-酪氨酸（NPXY）重复序列存在，在LRP结构中也存在。

LRP在细胞粗面内质网合成，分子量为600kD（SDS-PAGE检测），在高尔基氏体内分解成515kD和85kD两种分子形式，分别称为α、β亚基，二者以非共价键结合。515kD的α亚基以贯通形式存在于细胞膜上，85kD的β亚基存在于膜内（见图7-5）。

二、LRP功能

直到目前为止，LRP的功能尚未完全清楚。LRP具有脂蛋白受体的以下特性：①摄取含ApoE的β-VLDL，摄取量与脂蛋白中ApoE含量有关；②ApoE存在时，LRP作用可促进脂蛋白的摄取；③LRP机能不受细胞内胆固醇水平的调节；④抑制含ApoC群的脂蛋白摄取，从而阻碍脂蛋白摄取。细胞内胆固醇含量不受下调作用的影响，是动脉粥样硬化灶中泡沫细胞生成的重要条件。LRP是信赖于Ca⁺⁺的蛋白质，与配体结合需要Ca⁺⁺的存在。

有报道，LRP可结合含ApoE的脂蛋白，并协同LPL的催化作用。LDL受体缺乏者，LRP起有重要作用。Kowdl和Beisiegel等报道，乳糜微粒残粒和β-VLDL均可被LRP识别；β-VLDL既可与LDL受体结合，又可与LRP结合；α₂M也可作为配体与LRP结合，β-VLDL可抑制对α₂M的摄取，以促进细胞内胆固醇酯的形成。α₂M可与丝氨酸蛋白酶等多种蛋白质分解酶结合成复合物，并可经巨噬细胞膜上的α₂M受体识别而进入细胞内，LRP则可抑制这种结合作用。LRP还可以抑制α₂M与TGF-β、b-FGF、IL-Iβ和IL-b等细胞因子的结合作用。据此推测。分子结构与α₂M受体蛋白为同一物质。利用精制的鼠肝细胞膜部分实验观察到，利用LDL受体缺乏的成纤维细胞实验，β-VLDL可竞争性抑制对α₂M的摄取，α₂M又可抑制乳糜微粒残粒的摄取。实验表明，LRP可能既是乳糜粒残粒受体，又是α₂M受体之一。

经单克隆抗体免疫学实验检测，LRP蛋白质的mRNA在肝脏、肺、脑、小肠和肌肉等组织存在，与LDL受体比较，肝脏的LRp mRNA的量约有10倍之多。通过聚合酶链反应（PCR）和免疫组织化学检查发现，在动脉粥样硬化巢病变组织里，LRP含量迅速增加，并发现内膜的粥样硬化巢里由平滑肌细胞、巨噬细胞转变的泡沫化细胞中同样也有LRP的存在。