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 《医学遗传学基础》 > 第九章 肿瘤与遗传

第一节 肿瘤的染色体异常

很久以前已注意到,几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常,且被认为是癌细胞的特征。自1960年在慢性粒细胞白血病(CML)患者发现了Ph染色体后,对肿瘤染色体异常的研究已发展为遗传学的一个分支,即肿瘤细胞遗传学。它的任务是阐明染色体畸变与肿瘤之间的关系,同时把获得的知识用于临床,如通过染色体检查来协助肿瘤的诊断、鉴别、预后和指导治疗。

一个肿瘤的瘤细胞染色体常有许多共同的异常,这可以用它们都来源于一个共同的突变细胞,即肿瘤发生单克隆学说来解释。但是癌细胞群体又受内外环境的影响而处于不变异之中,因此这些细胞的核型常常不完全相同,而且在同一肿瘤的发展过程中,核型也可以不演变。一些染色体畸变致死性的,而另一些畸变却能使细胞获得生长优势,因之肿瘤细胞群体经常处于选择和演变之中。肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势,逐渐形成占主导地位的细胞群体,即干系(stem line)。干系的染色体数称为众数(modal number)。干系以外有时还有非主导细胞系,称为旁系(side line)。然而由于条件改变,旁系可以发展为干系。有的肿瘤没有明显的干系,有的则可以有两个或两个以上的干系。

1.肿瘤的染色体数目异常正常人体细胞为二倍体细胞,肿瘤细胞多数为非整倍体。非整倍体有两种情况:①染色体虽然不是46但在46上下,比46多的称超二倍体(hyperdiploid),比46少的称亚二倍体(hypodiploid)。瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的。例如许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22、Y染色体的减少。②染色体数成倍地增加(3倍、4倍)称为高异倍性,但通常不是完整的倍数,故称为高异倍性(hyperaneuploid)(图9-5)。许多实体肿瘤染色体数或者在二倍体数上下,或在3-4倍数之间,而癌性胸腹水的染色体数变化更大。

肿瘤染色体异常的另一个特点是,即使在一个肿瘤中,各瘤细胞的染色体也不完全相同,甚至差别较大,但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系,干系细胞的百分比并不固定。

一个癌细胞的染色体共104条,包括许多异常的染色体

图9-5 一个癌细胞的染色体共104条,包括许多异常的染色体

2.肿瘤的染色体结构异常 在56种人数肿瘤中发现3152种染色体结构异常,包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。结构异常的染色体又称为标记染色体(marker chromosome)。标记染色体分为2种:一种是非特异性的,它只见于少数肿瘤细胞,对整个肿瘤来说不具有代表性;另一种是特异性的,它经常出现在某一类肿瘤,对该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想,现将最重要的特异标记染色体介绍如下:

(1)Ph染色体(费城1号染色体):Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病(CML)血中有一个小于G组的染色体,由于首先在美国费城(Philadelphia)发现,故命名为Ph染色体。最初认为是22号染色体的长臂缺失所致,后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂(9q34)上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性,这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。Ph的重要临床意义在于:大约95%的慢性粒细胞性白血病病例都是Ph阳性,因此它可以作为诊断的依据,也可以用以区别临床上相似,但Ph为阴性的其它血液病(如骨髓纤维化等)。有时Ph先于临床症状出现,故又可用于早期诊断。此外,已知Ph阴性的慢性粒细胞性白血病患者对治疗反应差,预后不佳。

(2)14q+染色体:在90%的Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤)病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体(14q+)。这是一条8号染色体长臂末端的一段(8q24)易位到了14号长臂末端(14q32),形成了8q-和14q+两个异常染色体(图9-7)。

Ph染色体示 9;22易位(9q34;22q11);→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)

图9-6 Ph染色体示 9;22易位(9q34;22q11);→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)

Burkitt淋巴瘤的14g+染色体8q24;14q32易位

图9-7 Burkitt淋巴瘤的14g+染色体8q24;14q32易位

除了上述两个高度特异性标记染色体外,其它尚有:脑膜瘤时的22号染色体长臂缺失(22q-)或整个22丢失(-22);少数视网膜母细胞瘤患者的13号染色体长臂缺失(13q-等(表9-1)。另有一些标记染色体和染色体结构异常不是某一肿瘤所特有,例如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉碎等。

表9-1一些肿瘤常见的染色体异常

病名染色体异常
慢性粒细胞白血病
Burkitt淋巴瘤
急性非淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病
恶性淋巴瘤
小细胞肺癌
卵巢乳头状腺癌
神经母细胞瘤
脑膜瘤
Wilms瘤
睾丸癌
畸胎瘤
Ph,即t(9;22)
t(8;14),t(2;8),t(8;22)
+8;7q,5q或-5
t(8;21),t(15;17),t(9;22)
t(11;14),+12
t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)
t(8;14),t(4;11),+21
t(4;11),+12
14q+,+12
del(3)(p14-23)
t(6;14)
del或t(1;?)(p 32-36;?)
13q
-22,22q
11p
1(12p)
1(12p)

3.脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位,称为可遗传的脆性部位(fragile sites)。其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻,另一些与已知癌基因的部位一致或相邻,它们与肿瘤的关系尚待阐明。

尽管人们很早就认识到染色体异常在肿瘤发生中可能起重要的作用,但只是在癌基因和肿瘤抑制基因发现后,其作用机制才逐渐明确。

 

一、肿瘤的家族聚集现象

1.癌家族 癌家族(cancerfamily)是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高(约20%),发病年龄较早,通常按常染色体显性方式遗传,以及某些肿瘤(如腺癌)发病率很高等。Lynch将上述特点归纳为“癌家族综合征”。曾经报告过一个癌家族(G家族,图9-1),经地70多年(1895年开始)间的五次调查,有些支系已传至第七代,在842名后裔中共发现95名癌患者,其中患结肠腺癌(48人)和子宫内膜腺癌(18人)者占多数。这95人中有13人肿瘤为多发性,19人癌发生于40岁之前;95名患者中72人有双亲之一患癌,男性与女性各47和48人,接近1:1,符合常染色体显性遗传。

癌家族G部分系谱图

图9-1 癌家族G部分系谱图

2.家族性癌 家族性癌(familialcarcinoma)是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤,例如,12%-25%的结肠癌患者有肠癌家族史。许多常见肿瘤(如乳腺癌、肠癌、胃癌等)通常是散发的,但一部分患者有明显的家族史。此外,患者的一级亲属中发病率通常高于一般人群3-4倍。这类癌的遗传方式虽然还不很清楚,但表明一些肿瘤家族聚集现象,或家族成员对这些肿瘤的易感性增高。

再者,在对77对患白血病的双生子调查中发现,同卵双生者发病一致率非常高;在另一调查中,20对同卵双生子均患同一部位的同样肿瘤。这些都说明遗传因素在肿瘤发病中的作用。

 

二、肿瘤发病率的种族差异

某些肿瘤的发病率在不同种族中有显着差异。如在新加破的中国人、马来人和印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4.移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍。其它一些肿瘤类似情况。如黑人很少患Ewing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌;日本妇女患乳腺癌比白人少,但松果体瘤却比其它民族多10余倍。种族差异主要是遗传差异,这也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。

 

三、遗传性肿瘤

一些肿瘤是按孟德尔方式遗传的,亦即由单个基因的异常决定的。它们通常以常染色体显性方式遗传,并有不同程度的恶变倾向,故也称为遗传性癌前改变。现举例如下。

1.家族性结肠息肉 家族性结肠息肉(familialpolyposis coli,FPC)又称为家族性腺瘤样息肉症,在人群中的发病率为1:100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉,其中一些早晚将恶变。90%未经治疗的患者将死于结肠癌。FPC的基因现定位于5q21.

2.Ⅰ型神经纤维瘤Ⅰ型神经纤维瘤(neurofibromatosis,NF1)患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤,皮肤上则可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”,腋窝有广泛的雀斑,在少数患者肿瘤还有恶变倾向。现知与NF1发生密切有关的是一个肿瘤抑制基因,称为NF1基因,它定位于17q11.2,并已分离克隆。

此外,基底细胞痣综合征(basalcell nevus syndrome)、恶性黑素瘤(malignant melanoma)等属于遗传性肿瘤。

还有一些肿瘤既有遗传的,也有散发的。前者临床上按常染色体显性方式遗传,属遗传型,常为双侧性或多发性,发病早于散发型病例。这些肿瘤大多来源于神经或胚胎组织,虽然比较罕见,但在肿瘤病因研究中具有重要意义,故择要介绍如下。

1.视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma),为眼球视网膜的恶性肿瘤,多见于幼儿,大部分患者(70%)2岁前就诊,发病率为1:15000-28000。肿瘤的恶性程度很高,可随血循环转移,也能直接侵入颅内(图9-2)。

视网膜母细胞瘤可分为遗传型和散发型。大约40%的病例属遗传型,即由于父母患病或携带有突变基因,或父母的生殖细胞发生突变,在患儿出生时全身细胞已有一次视网膜母细胞瘤基因(Rb1)的突变。另约60%则是患者本人Rb1基因两次体细胞突变的结果,属非遗传型。遗传型患者常为双侧或多发肿瘤,平均发病年龄也较散发型者为早(15个月:30个月)。双侧性患者中还有少数患者可见一条13号染色体异常,主要是其长臂1区4带的缺失。13号长臂的这一区带正是视网膜母细胞瘤基因所在之处。

双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩

图9-2 双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩

2.神经母细胞瘤 神经母细胞瘤(neuroblastoma)也是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤,起源于神经嵴,活婴中的发病率为1:10000。神经母细胞瘤为常染色体显性遗传性肿瘤。有的神经母细胞瘤还合并有来源于神经嵴的其他肿瘤,如多发性神经纤维瘤、节神经瘤、嗜铬细胞瘤等。

3.Wilms瘤 Wilms瘤即肾母细胞瘤(nephr oblastoma),是一种婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤,约占全部肾肿瘤6%,活婴中的发病率约为1:10000,3/4的肿瘤均在4岁以前发病。也可分为遗传型(38%)和非遗传型(62%),前者双侧性肿瘤较多,发病年龄较早,呈常染色体显性遗传,有明显的家族聚集现象。患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。

一些易患Wilms瘤的无虹膜症患者有11号染色体短臂1区(11p13)缺失,而在Wilms瘤细胞中也曾发现11p13的缺失。现在认为11p13和11p15上有2个与肿瘤有关的基因,它们的异常都可能与Wilms瘤的发生有关。

 

五、肿瘤的遗传易感性

以上列举的许多事实都说明肿瘤发病中遗传因素的存在,因此肿瘤可以认为是基因染色体异常引起的疾病,其中一些遗传性肿瘤按照经典的孟德尔方式传递,但在更多情况下遗传的只是肿瘤的易感性,即易感基因,在个体易感染状态下如再发生体细胞突变,突变细胞就容易转化为肿瘤细胞。

个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。虽然对这些“易感基因(predisposing genes)”及其如何发挥作用了解得还不很清楚,但有一些事例表明它们可能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿瘤发生。

1.酶活性异常 酶活性的改变可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭活,例如芳烃羟化酶(arylhydrocarbon hydroxylase,AHH)它能在体内活化许多致癌的多环芳烃,包括从吸烟获得的各种芳烃,从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性,并按常染色体显性遗传(参阅第八章);另一方面酶的缺乏也可以导致对肿瘤的易感状态,例如着色性干皮病患者易患皮肤癌,这是由于DNA修复酶的缺陷导致细胞恶性变。

2.遗传性免疫缺陷 机休正常的免疫监视(immuunesurveillance)系统不仅能抵御外来抗原的侵入,同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥,免疫缺陷能使突变细胞得以逃脱这种监视而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向,例如无丙球蛋白血症(Bruton型)患者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。

3.染色体病 先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人群高15-18倍。这两种疾病可能有共同的发病机制,即细胞分裂机制的紊乱。此外,Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌;一些两性畸形患者中(主要是表型女性而有XY核型者),由发育不全的性腺(睾丸的残留组织)也易发生精原细胞瘤和性母细胞瘤。

现今已知至少有200余种单基因决定的性状或疾病具有不同程度的易患肿瘤的倾向,这类疾病可称为遗传性癌前疾病。

 

 

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