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第四十二章 医院制剂基本操作技术

 

一、称量

称量操作的准确性,对于保证药剂质量和疗效具有重大意义,因此称量操作是制剂工作的基本操作技术之一。

(一)称重操作 主要用于固体或半固体药物的称量。常用的衡器是天平。

1.架盘天平 又称上天平。最大先量可达5000g,常用500g、1000g两种。

2.扭力天平 又称托盘天平。其称量一般为100g,分度值可达0.01g。

3.称量注意事项。

(1)按药物的轻重和称重的允许误差,正确选用天平。一般可天平的分度值(感量)来计算相对误差如下式:

相对误差=P/Q×100%

P为天平的分度值(感量),Q为所要称重的量。

例如,欲称取0.01g的药物,若按规定允许误差应不得超过±10%,则应选择分度值为0.01g的扭国生平。但在称理0.1g以下的剧毒药时,则须使用分析天平。

(2)称重时,首先应检验天平的正确和灵敏;被称药物应放在左盘,砝码在右盘;还防止称重药物时撒落、损坏天平。

(3)称得完毕应注意砝码、天平的还原。平时还应保持天平的清洁和干燥。

(二)测量操作 一般用于液体药物的最取。常用的量器有筒、量坏、量瓶、滴定管等测量时应注意:

1.用量杯或筒量取体时,一般应该左手持量器和瓶盖,右手取芭瓶或试剂瓶,瓶签应朝上,取用后立即盖回原瓶。

2.量取时应保持量器垂直,保证正确读数;一般透明液体以液体凹面最低处为准,不透明液本或深色液体,则以表面为准。

 

二、粉碎、筛析与混合

粉碎是用物理方法机械力将大块固体物料碎成适宜程度的操作;筛析是指粉状物料通过一种网孔性工具(即筛)以使粗粉与细粉离的操作。

(一)粉碎的方法与器械

1.干法粉碎 一般药物经适当干燥,含水量降至5%以下时,均可分别采取单独粉碎和混合粉碎。混合粉碎的优点是可使一些粘软药物与其它药物掺合后便于粉碎,节省工时。

2.湿法粉碎 对于些难性溶、剌激性药物,加入适量水或其它液本进行研磨粉碎可减少发子间引力而利于粉碎,同时可避免药粉飞杨,例如中药朱砂、炉甘石、滑石常用此法粉碎。

3.粉碎的器械按其主要作用力可分为截切、挤压、撞击、研靡及劈裂等类。应根据被药物的特性如硬度、含水分情况等,如对于坚碍的药物以挤压、撞击有效,对韬性药物用研磨较好,而对于脆性药物以劈裂为宜。常用粉碎器械详见第14章。

(二)筛析 亦称过筛,析还指借空气或液体(水)流动或旋转力,使粗细粉分离的操作。即根据制药要求,以分离得到细度适宜的药粉。

1.国家药典筛 可选用国家标准的R40/3系列的药典筛。表42-1为中国药典1990年版规定的药筛规格和粉末分等标准。

表42-1 药典筛的规格表

筛号筛孔内径um (平均值)筛号筛孔内径um(平均值)筛号筛孔内径um(平均值)
一筛号2000±70四筛号250±9.9七筛号125±5.8
二筛号850±29五筛号180±7.6八筛号90±4.6
三筛号355±13六筛号150±6.6九筛号75±4.1

粉末的分等标准:

最粗粉 指能全部通过一号筛,但混有能通过三号筛不超过20%的粉末。

粗粉 指能全部通过二号筛,但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。

中粉 指能全部通过四号筛,但混有能通过五号筛不超过60%的粉末。

细粉 指能全部通过五号筛,并含有能通过六号筛不少于95%的粉末。

最细粉 指能全部通过六号筛,并含有能通过七号筛不少于95%的粉末。

极细粉 指能全部通过八号筛,并含有能通过九号筛不少于95%的粉末。

2.工业标准筛 目前在制剂生产中还常用,以目来表示号和粉末的粗细,每英寸(2.54cm)长度有多少孔即标为少目筛。例如每英雨有100个孔即为100目筛,能通过100目筛的粉末称为100目粉,应用时需与药典筛孔内径对照,按药典筛换算。

工业标准规格见表42-2。

3.过筛器械(详见第14章)

(三)混合 混俣是使多种固体粉末相互交叉分散的过程,混合操作亦是散剂的关键工疗。

表42-2 工业标准筛规格表

不同村料筛孔径(mm)锦纶
纳纶
镀锌
铁丝
铜丝不同村料筛孔径(mm)锦纶
纳纶
镀锌
铁丝
铜丝
目数目数
101.61.981.66400.270.4110.271
121.31.661.375600.27  
141.171.431.27800.51 0.172
161.061.2111.096100  0.14
180.921.0960.995120  0.11
200.520.9540.614140   
300.380.6130.462    

1.混合方法与器械 常用的手工混合方法有研磨、搅拌及过筛三种;机器混合常按切变混俣、对流混俣及扩散混合等机理设计而成。如:

(1)混合筒:有V开字形、双贺锥形和正方形状,将轴不对称地固定在筒的两面,由传装置带动,进行混合操作。常用的为V形混合筒,适用于比重相近的粉末的混合。

(2)槽形混合机与三用混合机:槽形混机的混合槽由不锈钢制成,槽内轴上装有“∽”形的撑 ,适用于各种药粉也可用于制备冲,片、九剂、软膏剂时团块的捍合和混合。

三用混合机,系将粉碎、过筛和混合三个操作联结合在一个机器内。适用于复合剂的混全,也可用于九剂和片剂的配料混俣。

(3)双螺旋锥形混合机:又称诺塔混合机。如SLH型双螺旋锥形混俣机,NX混合机(日本)等,系新型的高效混合设备,适用于20-40目干粉的混合。主要由锥体、螺旋杆、转臂、传动部分等组成。振作时由电动机带动比级摆线针轮减速机,经轴输出公转和自转两种速度,使俩根螺旋杆带动转臂作公转、同时快速自转将料自下而上提升,锥体内的物料在料短时间混合均匀。

2.混合原则 当药粉等量混合时,一般容易混合均匀;若药物比例量相差悬殊时则不易混匀,采用“等量递增法”效果较好。其操作方法是:取小量的组分及等量的量大组分,同时置于混合器中混合均匀,再加入怀混合物等量大组分衡释均匀,如此倍量地增加址至加守全剖理大组分为止,混匀,过筛。中药料进行混俣时常用“打底套色法”。打底系指将量小,质重、毒剧药粉先放入乳体钵(之前用其它色浅药物先抱和乳钵内面表面能)作为基础,即为“打底”,然后将量大、质轻、色浅的组分逐渐分次加入乳钵中,轻研,使之混匀,即为“套色”混合操作可时可参照上述方法进行。

 

三、提取与过滤

当需要以植物药材为原料制剂备浸出制剂时,一般均择适宜的浸出方法和溶媒,将药材中有效成分可有效发提取出来,然后将取液过滤以作进一步处理。

(一)提出 又称浸提。浸提过程一般分为三个阶段:浸润渗透一解吸溶解一扩散及溶剂置换。影响浸提的因素有:药材粉碎度、温度、时间、浓度差(即细胞内外浓度)以及溶媒的PH值等。常用的提取方法有以下几种:

1.浸渍法 适用于有效 成分遇热易挥发和易破坏的药。按溶剂的温度分为热浸、温浸和冷浸等数种。中药酒剂的制备常用此法,质轻的花、叶也可用浸渍法提取有效成分。此外庆采用二或三次浸渍,以减少由于药渣吸附导致的损失。

2.煎煮法 系制剂最用的浸提方法之一。此法简便易行,能煎出大部分有效成分,但煎出液中杂质较多,且容易易霉变,一些不耐热挥发性成分易损失。一般药材宜煎2次。

(1)小型煎煮器:传统的有砂锅、铜罐及木筒等以砂锅较知宜。医院制剂室煎 药器 气。电力为源,如ZYY-2型电热定时调温煎药机(齐齐哈尔家电器厂,专得号85203057)。由程序控制的远红外加热煎药机近年来也逐步应用。据报道,甘省医疗器械厂生产的多孔式远红外辐射中药煎药器TYL-A型,15孔两台,12孔壹台。药罐为不锈钢蒲板制成,利用电夹层加热由测温控仪控制温度。并配备了高压消毒柜(供服药瓶消毒作),煎药工作间设有药物浸泡器,可供中药制室效仿、此外以多锅组合、蒸气煎煮、回流工艺并行于一体的新型中药煎器系利用不锈钢等材料制成,由下层加热,上层凝,使挥发性、芳香药物冷凝回锅,避免了此类药物的损失。

(2)蒸气加热煎煮器:多为搪次罐,由层通入蒸汽,又称反应罐,如KL-50、100等不同类型的搪次反应罐。

(3)多功能式中药提取罐:该缺勤可使整个提取地程在密闭的可循环系统内进行,既可常温常压提取,也可高温高压提取,或减压,或回流,也可水蒸汽蒸馏,提取挥发性成分。

(4)渗滤法:渗透因能提高浓度差,优于浸渍法。操作时注意先使药材透露膨胀,筒后需浸渍24-48h,按中国药典附录项进行操作。酊剂、流浸膏剂常用此法提取药材中有效成分。

此外,为了提取药材中有效成分或有效部位。可根据药材的性质,采用回流法、水蒸汽蒸馏等法。

(二)过滤 浸提液用过滤法可使因体(药渣等)和液体(含可溶性成分的浸出液)得以分离。除过滤外,还可选用虹吸法、离心分离法(在此不细述)。

1.常用滤材 纱布、麻布、棉花、绸布、滤纸、石棉板以及各种高分子物质制成的多孔性薄膜等。

2.常用滤器 漏斗9玻璃漏斗、布氏漏斗、垂熔玻璃漏斗)、压滤器、板框压滤机、微孔滤器及超滤器等。

3.垂熔玻璃器、微孔滤器及超滤器。

(1)垂熔玻璃滤器:系以硬质玻璃烧结成具有一定孔经的滤板,再粘连不规格的漏斗、滤球而成。按滤板孔径大小分为1-6(C1-C6)六种规格。一般1-2号滤除大颗粒的沉淀,3-4号滤除细沉淀物,,5-6号可滤除细菌。,应用时在板上面盖1-2层纸,以减压抽即可。

(2)微孔滤器:系以高分子材料(如混合纤维素酯)制成的多孔性薄膜为滤过介质,孔径约14-0.025um左右,能滤除菌,制备注射液时用此滤器。

(3)超滤器:超滤法能从含有微粒介质中分离出10-100A的微粒,是唯一能用于分子分离的滤方法。具有不需加热,消耗量少,不破坏热敏药物等优点。为脱盐、浓缩,分给、提纯时选用。

 

四、蒸馏、蒸发与干燥

蒸馏、蒸发与于干燥都是制剂生产常用的三个基本操作,利用热能而进行。例如蒸馏水的制备、乙醇的回收中草药浸出的浓缩、颗粒的干燥等。

(一)蒸馏 系指加热使液体汽体,再经冷凝为液体过程。常用的蒸馏方法有以下几种。

1.如蒸馏水的制取及药中水的回收。此法虽然易于操作,但由于受热面积小,液本表面压力大,表面分子必须获得较高温度才能汽化,因此较率亦低。

2.减压蒸馏 减压蒸馏系指在减低压力下使液体在较低湿度时的蒸馏方法。其原理是降低液面压力,使液体的沸点相应降低减压的真空越高,沸点降低的程度亦愈高,同时顺改善湿度差,使热导良好,所以此法在制剂备时常用。如有机溶媒(乙醇等)的回收及药液的浓缩等。

(二)蒸发 蒸发系指加热溶液使溶剂部分汽化而被除去,从而提高溶液浓度的操作过程。蒸发的打件是溶液不断获得热能,从而不断排除挥发出的蒸气。影响蒸发的因素是湿度差。蒸发面积、蒸汽浓度(蒸发浓度大、分子不易逸出,蒸发越慢)、搅拌及液面力等。减压蒸发、薄膜发因能使蒸发面积增大或减低液面压力等,故蒸发效率较高。

1.常压蒸发 在一个大气压下加热使溶剂汽化的操作。适用于以水的溶剂的药液的浓缩。蒸发锅一般应选敞口,大生产蒸汽夹层蒸发锅。

2.减压蒸发 系指在蒸发器内形成一定真宽度,使溶液的沸点降低而进行蒸发的主法,它具有湿度低、蒸发速度快等优点,适于热敏药液的蒸发或以有机溶剂的药液的浓缩。常用设备与减压馏相同。

3.薄膜蒸发 该去是目前较先进的发方法。由于发时液体形成苴膜,具有极大表面积,热传播快而均匀,能连继操作。常用的有离心式、旋转式两种。如适于小量蒸发的LE-0.1型离薄膜蒸发器,发能力为50kg/h由厦门化工机械厂制作。

(三)干燥 干燥是指从湿物料中除去水分的操作。除用过滤、离心等机械去湿法外,还可用石灰、硅胶剂物理化学法除湿。这是重点讨论通过汽化作用除物料中水分的热能去湿法。

常用的干燥设备如下;

1.烘箱、烘房 为静态干燥方法:因热气流只能斥过物料表面,故适宜于粉末、颗粒等固体料,有条件时可采用红外。远红外隧道式干燥器。

2.真空干燥器 较难干燥的膏料可真空干燥不法。由于真空干燥时加热温度较低,干燥速率快,故中药制剂应室应添置此设备。经真空干燥后的浸膏呈疏松海棉状。易于热粉碎。

3.沸腾干燥 又称流床干燥,是利用热气使湿颗粒悬浮,在“沸腾状态”下进行热交换,达到干燥目的。一般适宜大量生产。

此外还有喷雾干燥法(见制粒项详述)。

 

五.因体制粒单元操作

(一)制粒 制粒是固体型如冲剂、胶襄剂和片剂的操作之一,以便更好地改善药物的粘附性,便于流动(充填)、压缩(成形)及服用。制粒分为湿法、干法及喷雾等制粒方法。

1.湿法制粒 湿法制剂由混合、湿润(或粘合)、制炊材、过筛、干燥、整粒等步骤组成。目前常用的设备仍是摇摆式制剂机,如YK-160A型(上海制药机械三厂)。其主要构造是料斗底部用一个六角棱柱级成的滚轴,由齿轮带动作倒顺回转、以便软材通过筛风制成颗粒,此机器的特点是装拆和清理比较方便。缺点是不适用于对湿热敏感的药物。为了缩短制粒工时,国内KJZ-10快速混合制粒机约提高工率4倍;湿热敏药物还可选用干法制粒。医院制剂室似仍可用YK-90Ⅱ型台式摇舞摆颗粒机(广西柳州医院器械三厂)。

2.法干制粒 干法制粒是由压紧、碾碎、分级等步骤而成。此法粉尘多、粒度分布广、制成的颗粒一般用于胶襄剂的制备。干法制粒时先将粉末压薄片,然后再进行解碎,前一步用滚压机,然后再用解碎机,较先进的干法制粒机是将轧碾(有两个轧辊沿水平轴以相对方向转动)和解碎机联装而成,且为密封式装置,因此制得的颗粒还可压制成片。如TF-208型干式造粒机及研究室用的TF-MINI型(机重170kg)干式毛料机。

3.流化喷雾制粒亦称“一步制粒法”是将粉末置流化床内保持“动的悬浮”,以粘合剂为媒介粉末相互凝集成粒的制料方法,此法的优点是药粒末仅受质变几分钟,制成的粒均匀,尤适于亲水笥和吸湿性小的世料制粒。但此法一般用于大生产。小型制料可用喷雾干燥制粒法。

4.喷雾干燥制粒 此法系将衡药液(含水量可达70%-80%以上)经雾化后直接干燥 成颗粒(或粉末)的制粒方法,已作为一项较先进的干燥技术应用于药剂制备。制品不仅外观和内在质量好,而且适用于热敏性物料。中药提人浓缩至能均匀流动时,即能用此法直接雾化成粉或颗粒。但引法对含挥发性成分或贵重药的药液不适用。医院制剂室在有格件时应添置喷雾干燥器,对于制备冲剂、胶襄剂及片剂等,均为单元基本操作的优质设备。

(二)压片 压片是制备片剂的基本操作。小量制备时可单冲压片机(80片/min),其特点是易拆装,操作简便,但由于该机由一冲加压,易出现图片,且躁音较大。亦可选用19冲、33冲旋转式压片机,如ZP-19旋转式压片机(上海第二制药机械厂)。

(三)包衣 常用的包衣锅(糖衣锅)有莲蓬形和荸蔼形两种形式。规格大小不一,由不锈钢;紫铜衬锡等材料制成。优质的包衣锅应有加热、除尘(或排风)等装置,近年已有全自动(程序控制)包衣锅问世。包衣锅不但适用于片剂,也可用于丸剂的包衣。包衣后的药剂不仅外观整洁饭服用,而且也增加了药物稳定笥。故为了提高医院自制固体制剂的质量,有条件时应添置包衣设备,掌握包衣技术(请参看有关专业书籍,在此不再赘述)。型的全自动糖衣;薄膜包衣装着眼于缩短工时,操作安全,使产品均一,在密闭机构内装有先烈原减压通气装置,只需1-2h即能完成薄膜衣、肠溶衣的包衣;只需5-7就包完糖衣。如ATG型、FMC-6型及AT型等全自动糖衣、薄膜衣包装置(进口HI-COATER)等。

应用新型包衣技术的还有离心流层包衣造粒装置:通过转子、定子、自喷射枪将粘结液均匀地喷雾在进行涡状离心流协的粉末上,从而得到球形度很高的粒子。由于喷射泵能定流量输送,故适于多层包衣丸剂、缓释制剂的制备。

此外还有流层造粒包衣干燥装置,是将混合、制粒、包衣、干燥在密闭装置内一步完成的设备。如友谊产业株式会社的FLO-120型批量连续式造粒包衣装置,由加料→混合→制粒→干燥→冷却→筛分连续完成,制粒速度极其快,制备颗粒疏松,流动性好、对颗粒、丸剂、片剂能进行保护层、薄膜层、肠溶衣、着色包衣及缓效性包衣。

为了确保医院自制制剂的质量,医院制剂室应根据生产的剂型种类,设计操作室,并配置质量检查部门,对于注射等无菌制剂应严格按无菌操作要求乾地制备和质量控制。中草药注射剂由于药材来源、产地、炮制加工等方面易带来差异,产品质量往往不易稳定,目前主要存在着剌激性、澄明度和疗效不稳定等问题。为了除尽鞣质,减少剌激性,提高澄明度,应注意对夺药材来源的监定,设计合理的提取精制方法,以保留有效成分,除尽杂质,保证临床用上药安全、有效。

各制剂室应安置必要的仪器,设备,设备规格尽量为同,以便于联动生产,逐步扩大规模。同时应注意设备的利用率,选择经久耐用、“一专多能”的国内优质设备,以中小型为宜。并加强的维护管理。

为了不断完善医院制剂室的建设,除有仪器装备、技术人员外,医院制剂室还应加强对外联系。

(1)医院制剂室应与医院科研机构、临床医师密切配合,在制备常用制的同时,不断研制新的制剂。有条件时,应成立小型研究室。

(2)医院制剂室与高、中等医药院校,上给卫生行政部门等建立联系。主动承担医药院校学生实习、进修的培养任务,以便交流信息,更好地为医疗。科研服务。

 

六、常用制剂设备简介(供参考)

(一)粉碎、筛析与混合器械

序号名称型号重量(kg)生产单位
1粉碎机SF-2501000上海中药机械厂
2粉碎机SF-200500上海中药机械厂
3粉碎机红旗=270100北京密云县农机厂
4四缸球磨机SQM-16×4350上海中药机械厂
5胶体磨WS-JTM-RF-140190渐江温州胶体械厂
6低噪振动VSM-560300上海中药机二厂
7旋转筛FTS-190(颗粒分级)200江苏江阴魂药厂
8槽形混合器DCH=-1501000江苏无锡县胡埭轻化工机械厂

(二)提取、蒸发与干燥器械

9多功能提取罐DT-38000武汉药机厂
10液压式多能提取罐DJZY-150019000北京化工设备厂
11搪瓷反应罐KL-50500北京化工设备厂
搪瓷反应罐KL-50600北京化工设备厂 
搪瓷反应罐KL-20002600北京化工设备厂 
12搪次冷凝器4m585重庆药机厂
13移动式自吸泵25FB(M)Z-850安徽省天县江淮泵石厂
14真空泵W3450山东淄博温州人民机器厂
15蒸馏回流真空浓缩罐700L800熟药机厂
16多吸离心泵75TSWA(80D12×4)200上海第一水泵厂
17超滤器DUF-545北京真空技术公司
18薄膜蒸发器0.9m700天津化工修配厂
19板框压滤机XAS0.3-172/862广州医药机械厂
20真空干燥箱17m2500瑞安市化工设备厂
21热风循环干燥箱QHX-Ⅱ1800安徽省蚌埠烘干设备厂

(三)灭菌、空气洁净装置、蒸馏水器

22压力蒸汽消毒柜YX01A-0.12000山东新华医疗器械厂
23空气干燥净化装置Gwu1.5/7-B620柳州第二空压机厂
24空气灭菌(过滤)KL-50-1.5/7280柳州第二空压机厂
25空调机LH-481700北京冷冻机械厂
26塔式蒸馏器LS-400375宝鸡药机厂
27塔式多效蒸馏水器TDZ-1000-5850辽宁丹东医疗器械厂
28热压式蒸馏水器(电热加热)TDZ-1000-53800宝鸡药机厂
29离子交换柱三支.ABS管道200北京顺义不处理设备厂
30电导仪DDS-11A2上海雷磁仪器厂
31风林室LFL-3300北京半导体设备一厂

(四)冲剂、胶襄剂与片剂操作设备

32摇摆式颗粒机BK-160380(祁阳)中南药机厂
33沸腾制粒机FL-1201500上海药机三厂
34颗粒包装机DXD-60170北京商业机械研究所
35自动颗粒包装机BOZ-F-75450天津轻化包装机械厂
36自动胶襄充填机ZJT-20997广东惠阳机械厂
37旋转式压片机ZP-19(25-4.5万片/h)560上海第一制药机械厂
38单冲压片机   
38自动泡罩铝塑包装机DPB-2501000瑞安市药机厂
40糖衣机BY-1000368宝鸡药厂机厂
41气压式喷浆机QPJ100宝鸡中药机械厂

(五)注射剂生产设备

42双联安瓿割圆机SGY5/1080上海药机械厂
43链式安误洗涤机SYBX100江阴申港药机厂
44洗灌封联机动机XGF250重庆机械模具厂
45洗灌封联机动机LGF5/101110上海光机械厂
46砂滤棒75×30010宜兴药机厂

(六)各类型装机

47自动颗粒包装机B DZ F-30350天津轻工包装厂
48袋泡茶自动包装机DCH160G400天津轻工包装厂
49片剂自动包装机B DZ F-I350天津轻工包装厂
50膏状自动包装机卧、立及卧立400天津轻工包装厂
51多功能自动封口机RFJ50天津轻工包装厂
52软管灌封机YG-101000广州市精美封口机厂
53易拉瓶灌装机 100上海中联设备经营部

 

 

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