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20世纪的科学怪杰鲍林 作者: 托马斯·哈格 10 纤维组织和链状结构 女爱因斯坦 鲍林并不是唯一一个用理论方法来研究蛋白质分子结构的科学家。多萝西·林奇也以同样的方式在努力着。实际上，她认为自己已经解决了这个问题。 林奇1894年出生在阿根廷的一个英国工程师家庭。她在英国学习数学，然后转向哲学，成为罗素①的信徒，并在罗素的波希米亚的社会主义者圈子里小有名气。她嫁给了一位物理学家，并成为第一个从牛津大学获得理学博士学位的妇女。之后她留校教授数学，并发表了多篇论文。她落拓不羁，超前于她的时代：争强好胜，抽烟，言语尖刻，追求独立的事业（她从不用夫姓发表文章），并对一切东西都充满了好奇。（除了取得过许多学术成就之外，她还就父母都在外工作的家庭中的问题写过一本社会学方面的小册子。）在追随罗素学习的日子里，她认识到所有的科学进步都直接来源于数学和逻辑。她首先将这一信念带到物理学中，接着又将 ①罗素（Betrand Russell，1872—1970），英国哲学家、数学家、逻辑学家，分析哲学主要创始人，世界和平运动倡导者，获1950年诺贝尔文学奖。这一信念带进了生物学。 但是她一直与重大的科学发现无缘。在30年代初期——年近40，与丈夫离异，带着一个小女儿——林奇成为一个学术上的吉卜赛人。为了学习遗传学、胚胎学和蛋白质化学的新领域，她磨破嘴皮，到欧洲各地的生物实验室中见习。她加入了理论生物学组织，一个由英国前卫科学家组成的非正式的小团体，包括蛋白质晶体学家约翰·伯纳尔和多萝西·霍奇金。他们相信，将旧的学科用一种新的方式结合起来会促成生物学的又一次大飞跃。韦弗总是寻找新的人才以提供资助。他注意到了这个团体，知道了林奇这个人，阅读了她将数学应用到染色体收缩上的论文。在1935年，他慷慨地给了她五年的研究基金。 她很快就获得了成果。1936年，林奇提出了一种全新而又怪异的蛋白质结构。按照她的理论，氨基酸并不只是首尾相连，它们有可能以更为复杂的方式彼此联结，因而形成的可能不是链状结构，而是蛋白质纤维组织。她承认这种类型的化学键尚没有得到证实，但是争辩说，目前大家对蛋白质的了解甚少，可能存在未被发现的化学键形式并非是无稽之谈。 她是一个数学家，而不是一个化学家，但是她的纤维结构与一些实验数据吻合得天衣无缝。她最得意的一种结构是一个蜂巢形的六边形氨基酸环，将六个顶点捏起来就形成一个封闭的鸟笼结构——根据她的拓扑学计算，总共含有288个氨基酸——许多学者认为这一数字代表了许多蛋白质的基本单位。她称之为“环醇”的这一结构第一次具体地解释了不同于纤维蛋白的球蛋白，引起了人们的纷纷议论。 最初的反应是肯定的。林奇陆续发表了一些论文，详细阐述了她的环醇结构的种种优点，其中包括如何解释蛋白质在液体表面形成薄膜的能力（她说，这个笼子可以打开，形成一个扁平的飘浮物），如何激活动物体内的抗体（她认为，氨基酸的侧链可以从笼中伸出去，这就提供了反应点），等等。蛋白质专家们认真地阅读了她的文章。阿斯特伯里一开始也认同她的模型，因为他提出的一种角蛋白折叠的链状结构与林奇提出的六边形结构相差不多。 林奇一头扎进了对蛋白质结构的研究之中，自学有关Ｘ射线晶体学的基本知识。她敲开了剑桥蛋白质实验室的大门，建议进行各种实验，并拖住遇见的每一个人热情地讨论她的研究工作。不久，她掌握的知识就令她能够对Ｘ射线图谱作出有用的数学解释。她满怀激情，喜好争论，越来越痴迷于自己的研究。她试图说服每一个她觉得应该说服的人接受自己环醇的观点。她开始在科学会议上宣讲自己的思想，而报纸也开始关注这位不同凡响的女性，她似乎离解开蛋白质结构之谜的终点已经不远了。有一份报纸甚至称她为“女爱因斯坦”。 1936至1938年期间给予林奇和她的环醇的关注，在分子结构领域的学者之间引起了一定的反感。球蛋白专家伯纳尔注意到，由于林奇缺乏化学和生物学的基本知识，她的理论中存在许多缺陷。她的假设当然非常有趣，但只不过是众多理论中的一种，而且还有许多地方值得商榷。她模型中要求的四个方向的氨基酸联结从来没有被有机化学家亲眼看见过；尽管不能完全排除这种可能，但是也没有新的证据来支持这一论点。林奇的反驳——“蛋白质与别的物质截然不同，所以尽管在有机化学中没有与这一结构相类似的构造，又有什么难以接受的呢了”——也难以在研究人员中引起共鸣，因为他们对肽键的联结方式的认识早已被实验所确认。林奇的个人风格也于事无补；有些人觉得，作为一个科学家，她有些不安分，而作为一个女人，她无疑又太过分了。她让人们陷入思考，但是同时也让人们心绪不宁。蛋白质学者这一个小圈子开始分化为支持她和反对她的两派。 在林奇试图说服的人的名单中，鲍林排在很前面的位置。早在1936年夏天，林奇就给鲍林写信说：“我十分希望能有机会与您谈论一下蛋白质理论。”鲍林的反应十分热情；他们互相交换研究论文。林奇又一次写信给鲍林：“我仍然急切地想与您促膝长谈。”在1937年春天，鲍林写道：“她是一个非常聪明的人，我也赞成她现在正在做的理论推测。无疑，她的理论中蕴藏着许多事实。”不过他怀疑林奇提出的氨基酸六边形环是否稳定，是否足以替代多肽链，而且他对于林奇完全运用数学方法来研究环醇的方式也持保留意见；十五年前，他也见过一些纯粹建筑在和谐对称的数学逻辑而非实验数据基础上的晶体理论，他曾经证明其中一些理论是错误的。他认为，自然界并不严格遵循数学理论，即便遵循的话，这些理论也会相当复杂，允许有大量的偏差和一定的特殊性。鲍林开始认识到，林奇过于沉湎于创造一种“完美的对称结构”，而不是那些根据化学规律自然生成的构造。他觉得没有任何化学上的理由要求蛋白质形成环醇结构。 到了1938年，韦弗对林奇也产生了怀疑。他询问了一些科学家对于林奇的意见，但是结论并不一致——有些人认为她是一个天才；有些人则认为她的理论荒诞不经。韦弗自己开始将她视为“一条怪鱼”。她的价值在于引发讨论，但是，她把许多时间花在培植自己的信徒上，而很少花时间去证明自己的理论。他希望对环醇问题有个明确的答复，并请鲍林帮助他，因为鲍林“是极少几个不会被林奇的数学技能吓倒的人之一”。韦弗在1938年1月，即鲍林在康奈尔大学的时候，安排两人见面。 然而，在两人面对面坐下来之前，鲍林已经胸有成竹。鲍林在刚刚抵达纽约州伊萨卡的康奈尔大学的时候，就在《纽约时报》上看见一幅林奇“爱不释手地玩弄她的球蛋白精制模型”的照片，标题是“蛋白质分子的建筑”。鲍林从模糊的照片上就判断出，环醇的鸟笼结构过于精细，内部过于空旷，不符合已知的球蛋白内部密度很大的事实。在预定会面前的两个月，鲍林、莫斯基、马克思·伯格曼和韦弗在洛克菲勒医学研究院对林奇的工作进行了一次讨论。韦弗的在日记中写道，鲍林不仅确信林奇的研究过于依赖于推理，过于追求形式上的对称，他还觉得林奇的研究尚处于早期阶段，不应该受到如此大规模的宣传。伯格曼补充说，她对肽键的重视不够；大家一致认为、她提出的周围都是强共价键的鸟笼结构不会轻易被打开，难以解释变性的第一阶段——鲍林认为变性逆转的过程涉及到氢键。最后的结论是，在1月份两人见面时，鲍林将“尽力精确地了解林奇获得了哪些明确的成果”。 林奇来到冰天雪地的伊萨卡，满心渴望着与鲍林面谈。但是两人持续两天、每天两小时的会谈只是证实了鲍林的想法。鲍林对林奇的模型结构严加盘问，发现她对数学所知甚多，而对化学的经验事实所知甚少。 他递交给韦弗的有关此次会谈的秘密报告彻底否定了林奇。鲍林说，林奇是以数学家的身份来研究这一问题的，“感兴趣的是从假设出发的严密推理，而不是蛋白质的实际结构”；“她对于用实验数据来验证其理论并不十分热心”；“林奇博士能够熟练地运用化学家和生物学家的词汇，但是她的论据有时并不充分，她的信息流于肤浅。” 更为主要的是，他批驳了一个能够包容288个氨基酸结构的思想。他写道，没有一种已知的化学力量将蛋白质分子限制在这一数目；许多蛋白质或者蛋白质成分之所以接近这一大小，是由于进化的某种压力，而不是化学必然性的结果u鲍林推翻了林奇的这一理论支柱，并证明她缺乏蛋白质化学知识，并总结说，林奇的论文“不诚实”。他接着说，遗憾的是，蛋白质研究人员“不知道她的科学态度与他们的截然不同，因此受到迷惑，把她的研究工作当真了。” 他说，与林奇见面唯一积极的一点是，他重新获得了研究蛋白质问题的力量：“在与林奇博士谈话之后，我觉得应该将我的思想写出来。我一直讨厌这么做，因为猜测的成分太多；然而我认为这些猜测比林奇博士的理论要高明。”韦弗鼓励他大胆想象。 就洛克菲勒基金而言，鲍林的报告彻底断绝了多萝西·林奇的财路。在谈话时鲍林严厉的批评和刨根究底的追问使林奇大惊失色。她垂头丧气地回到了英国。那里，她又遭到了伯纳尔和朋友们的更多攻击。韦弗在英国的代表W·E·迪斯戴尔，在读到鲍林的评论后写道：“林奇充当了催化剂的角色，但是我不知道在反应被催化之后，催化剂还有没有继续存在的必要。” 在从康奈尔大学回到加州理工学院之后，鲍林集中精力展开了对蛋白质结构的研究。现在他在克莱林实验楼中拥有设备精良的实验室，学生和博士后研究人员人数也在不断增加。他开始拍摄更多的天然蛋白质的Ｘ射线照片，希望在阿斯特伯里和伯纳尔的成果之外再发现一些有价值的东西。同时他还开始运用泽希迈斯特的色谱法技巧来分离和提纯蛋白质碎裂后的碎片，希望通过解决这些碎片的结构来了解整个蛋白质的结构，也许可能按照氨基酸在蛋白质链中的顺序来重建整个蛋白质。 不过他仍然将主要的精力投入对蛋白质结构的基础——氨基酸的研究中。在此，科里在甘氨酸和二酮哌嗪研究上的成果有些出人意料，因为它们实在平淡无奇。氨基酸的构造看起来和鲍林想象的没有什么大的差别。最重要的是，二酮哌嗪的结构验证了鲍林预言的肽键双键特征——原子在肽键两侧以双键形式被牢牢地固定在同一个平面上，不能围绕对方旋转。这证明了鲍林在1937年对于角蛋白结构提出的设想。那么为什么上次的努力失败了呢？他让科里、休斯和他们的学生研究更多的氨基酸和小的缩氨酸，画出更加精细的结构图。也许答案正是在这些细节中。 鲍林在1936年与莫斯基合着的关于蛋白质变性的论文两年里一直没有造成多大的影响。尽管论文中的化学论据很有说服力，实验数据非常详实，但是大多数蛋白质学者并不相信，一种像氢键这样无名、不确定的弱小力量会决定蛋白质的精确形状。对氢键理论的接受非常缓慢，令人失望。但是鲍林仍然确信它是正确的。他开始和新近聘用的同事，蛋白质学者卡尔·尼曼谈论证明氢键存在的方式。 正当鲍林投入这场新的战斗的时候，一个令人震惊的事件发生了：林奇找到了其环醇结构存在的证据。在和鲍林谈话之后，她并没有悄悄地退出这一领域，而是投入了双倍的努力。她找到了一位强有力的新盟友：诺贝尔奖获得者、物理化学家（共用电子对成键理论的合作倡导者）欧文·朗缪尔。朗缪尔对分子膜的兴趣使他对环醇假设发生了兴趣。 1938年秋天，她写信给洛克菲勒基金会，称“发生的奇迹异乎寻常”。多萝西·霍奇金对小的球蛋白胰岛素拍摄了新的Ｘ射线照片。尽管克罗夫特认为“计算出来的形式看来与环醇或是同各种链状结构没有任何直接的联系”，林奇和朗缪尔运用新的数学工具对数据进行了分析，找到了环醇存在的证据。他们的成果，特别是考虑到朗缪尔的名声，在蛋白质学者之间产生了巨大的冲击彼。朗缪尔自信地对韦弗说，现在每一个人都应该确信环醇理论。厄尔斯·玻尔在哥本哈根的小组开始建造环醇笼状结构。林奇开始大量发表论文。 鲍林不理这个茬。他认为林奇和朗缪尔运用的新的矢量分析法——这一方法是与鲍林以前的一个学生大卫·哈克合作提出的——具有局限性，难以提供真正的证明。甚至在哈克写信告诉他，他相信林奇和朗缪尔的分析是正确的之后，鲍林仍然不为所动。 并非只有鲍林一人抱有这一种态度。在英国，伯纳尔和其他一些人，包括威利·布拉格，加紧了对林奇的攻击。1939年1月，《自然》杂志发表了一系列短文。布拉格写道，对于像蛋白质这样复杂的分子，矢量分析法只能提供“模糊和临时”的结论。而伯纳尔则说，林奇关于胰岛素的理论“明显是错误的”。当林奇反驳之后，伯纳尔再次迎头痛击，写道“没有任何Ｘ射线实验支持环醇模型；实际上到目前为止，所有的Ｘ射线证据都是与这一模型背道而驰的。”林奇觉得遭到了背叛；她私下称伯纳尔，她在理论生物学组织中结识的同胞，“妒嫉，野蛮，出卖朋友”。 朗缪尔则在公开发表的文章中，以及在私下的场合，捍卫林奇的观点。他与林奇合作论文，带她和哈克参加会议——从鲍林本人的学生那里获得支持具有特别的意义——并劝说莫斯基，变性过程可能以接近环醇理论预言的步骤进行。在朗缪尔的帮助下，环醇理论起死回生了。 对于一种他相信是错误的理论给予如此多的关注，这令鲍林感到非常困惑和生气。这不仅偏离了对蛋白质真正问题的探索，而且是对鲍林氢键理论的攻击，对他作为蛋白质权威学者声誉的诋毁，对他自然观的挑战。他觉得是坚决给予还击并使之寿终正寝的时候了。 1939年初春，鲍林和尼曼合作了一篇论文，逐点对环醇结构的主要论据进行考证和反驳。他们用了好几个星期完成了这篇题为“蛋白质结构”的论文，发表在7月份的《美国化学学会学报》上。在鲍林对不同理论的攻击中，这篇论文的措辞是最激烈的。他们运用的主要武器是化学，特别是键能数据。鲍林认为这些数据清楚地表明环醇结构没有多肽链稳定，因而存在的可能性很小。单纯从能量角度出发，鲍林和尼曼写道：“我们经过严密的论证得出的结论是，环醇不可能是蛋白质的主要结构，即便存在这一结构（这种可能性不大，因为与多肽链相比，其能量处于劣势），在氨基酸残余物中具有这一结构的比例也不会超过百分之三。”（原文用不同字体强调了这一结论。）在讨论了他们认为林奇和朗缪尔在其他方面的主要矛盾和错误之后，鲍林和尼曼就蛋白质结构提出了他们自己的思想。与三年前莫斯基和鲍林发表关于蛋白质变性的论文相比，并没有太多新的内容：蛋白质是一条多肽链，由一些已知的环节联结成一定的形状，氢键、硫一疏键以及“类似的原了间的相互作用”夹杂在一起。一定的形状到底是怎样的，没有人知晓。唯一肯定能够排除的似乎就是环醇结构。 “蛋白质结构”一文具有毁灭性和立竿见影的效果。托德在读后写道：“我必须承认，读到鲍林和尼曼‘揭穿林奇真面目’的文章之后十分欣喜！是到了对环醇理论下定论的时候了，我相信至少这儿的所有化学家都会欢迎这一举动。就我看来，这一结论是无可辩驳的，我对林奇是否会作出某种反应怀有相当的兴趣。” 颇具讽刺意义的是，在鲍林和尼曼提交这篇论文前的几个星期，林奇决定放弃蛋白质的研究。由于伯纳尔和剑桥大学研究组的敌意所造成的伤害，她在1939年春天逃离英国，来到美国。她对韦弗说，她在胰岛素研究中得到的数据不够成熟，因而放弃了进一步的工作。鲍林和尼曼的论文发表的时机再糟糕不过了。林奇正在给自己谋求一个教职，给女儿寻找一个住所；为了保住自己的颜面以获得一份差事，她不得不奋起还击。她冲进《美国化学学会学报》编辑阿瑟·兰姆在哈佛的办公室，要求发表自己的反驳意见。兰姆解释说，他可以发表任何对事实的修正或是相关研究的新进展，然而刊物将不考虑发表陈词滥调。几个星期后，林奇送上了一篇长达21页的应战文章，一点一点地反驳了鲍林和尼曼的观点，最后的结论是；“对环醇假设持反对意见的人将论据建立在（由逻辑错误造成的）似是而非的事实基础上，他们的实验也是风马牛不相及的……或者是无足轻重的。”按照一般的程序，兰姆将林奇的手稿送给鲍林和尼曼，并要求他们对此作出评论，以供评阅的人参考。 鲍林和厄曼又逐段逐段地反驳了林奇的观点，言辞更为激烈：“……怎么也不能容忍这一幽灵在有机化学的文献中继续游荡，”“毫无理由让这一臆想老调重弹，”“我们看见的只是更多的希望，而不是事实。”兰姆将这些硝烟弥漫的文章送交两个仲裁人，然而他们的结论却大相径庭，兰姆只得把全部文章再送交给另外两个仲裁人。每一位读过这些文章的人都被论辩双方的尖刻措辞吓坏了；每个人的解决方案都各不相同。兰姆和一位仲裁人认为，在双方对最后一稿审阅之后，同时发表林奇的文章及鲍林和尼曼的回复；另一位仲裁人建议马上单独发表林奇的文章，然后结束这场论战；还有一位把这场论战比作是世界大战开战的信号弹，建议延缓这一过程以“给双方一个冷静下来的机会”。 接着，林奇发现鲍林和尼曼在对蛋白质形成所需能量的计算中有误差；纠正这一误差可以把链状结构和环醇结构之间的能量差异减少约三分之一。她在给鲍林的一封信中指出了这一点，然而鲍林回答说，这一变化微不足道，不会影响他们的结论，因此“我们认为不值得以书面形式改正这一错误”。 然后，林奇又试图从另一个角度来打击鲍林。她在约翰·霍普金斯大学获得了一份临时性职位，与在那里工作的大卫·哈克进行了交谈。哈克在学生时代就与鲍林有过摩擦。林奇向他诉说鲍林如何对自己进行攻击，如何不让她发表自己的反对文章，哈克深表同情。同时哈克也向林奇谈了自己对鲍林的看法，他觉得鲍林用共振来解释化学键的一切现象，有些随心所欲，不着边际。最终两人合作在1940年春天的《化学物理学杂志》上发表了一封短信，提出了一种不用共振理论来研究化学键的新方法。尽管信中只在脚注中提到了鲍林，但是显然对鲍林最基本的科学手段提出了挑战。 鲍林以一个受到背叛的父亲的口气给哈克回了一封信。“我刚刚注意到你和多萝西·林奇又一次合作的那封信……我认为这表明你需要接受一些忠告。信中总的语气是对此间研究工作的批评。即便这一批评有一定的根据，学院对你的培育之恩也应该使你对自己的行为三思而行。”在作出一些具体的批评之后，鲍林最后说：“尽管粗心的读者可能会错误地认为你们的信是对科学认识的小小的贡献，我不觉得有必要作出答复以纠正这一认识的错误 ……我认为你应该有更好的事干，有更好的搭档。”接着他写信给刊物的编辑，说在发表哈克一林奇的信之前先将稿件送给他过目是更为明智的做法。 鲍林四处耀武扬威，而哈克憎恶的正是这一点。他回信说：“我不时听到传言，有关您对待林奇博士和阻止她发表自己理论的不公正的态度。我一贯认为——并宣称——您不可能采取这样的举动。……如果我不得不相信这种传言的话，将万分遗憾。” 在鲍林和尼曼最初的论文发表19个月后，经过删节的林奇的反驳文章终于在《美国化学学会学报》上发表了。不过此时环醇理论和林奇的学术生涯都已经结束了。韦弗通知她说，洛克菲勒基金将停止向她提供资助，五年的时间用来说服她的同事们接受环醇理论已经够长了。她失去了经济来源，也无法发表对鲍林的进一步的批评意见。在1940年末给朋友的一封信中，她写道：“我彻底绝望了，因为我所处的环境是一个强权体制，就像希特勒统治的德国，只有有权有势的人才能生存……这个新的鲍林体系打败了我。他是一个危险不过的家伙。……连正直的人也不敢对他提出异议。他聪明、敏捷，在反击时毫不留情，我觉得所有的人都惧怕他。只有可怜的我指出了他的错误：实际上没有别的人敢于这样做。 林奇将在默默无闻的科学生涯中度过下半生。她仍旧不屈不挠，直言不讳，仍旧坚信自己的环醇理论。她对每一个有兴趣的人谈论自己美丽的蛋白质结构，控诉鲍林和同伙们如何压制自己。林奇事件使每一个当事人都脸上无光。它毁灭了林奇的事业，使她在广泛的学科领域里具有的学术能力终结于一个失败的研究项目。它加深了鲍林和哈克的龃龉，使其多年后也难以调和。这助长了谣传，说鲍林是一个恶霸，会无情地将持不同意见者打翻在地。这场半公开化的科学论战也使一个谁也不愿意疏远的人感到困惑：韦弗。在1939年末的一封信中，这位洛克菲勒基金会经理不动声色地表露了自己的不悦，显然是针对鲍林的：“我觉得到目前为止，在对蛋白质问题的理论研究上十分活跃甚至有些激烈的争论，都是为了一个有用的目的；现在更为重要的是获得一个更为广泛、更为可靠的事实体系。任何高谈阔论都比不上无言的事实更有说服力。” 林奇后来将她的遭遇归结为性别歧视。她对朋友们说：“噢，是Y染色体在作怪。如果我拥有Y染色体，人们就不会在公共刊物上用这种语气对我说话了。”性别歧视无疑是祸根之——当时的科学界普遍存在这种现象，在加州理工学院更是司空见惯的事。但是对鲍林而言，这一影响并不大。在爱娃·海伦的影响下，鲍林在时代允许的范围内是最为“开放”的；他敬重本领域内其他几位女科学家的研究成果，如多萝西·克罗夫特·霍奇金。他对朗缪尔的攻击也同样激烈。然而朗缪尔根基牢固，没有受到什么影响，而林奇则不堪一击。 实际上，每一个和林奇有过接触的蛋白质学者早已有类似的想法，而跑林只不过是以书面形式更为完整和强烈地把这种思想表达了出来罢了。Y染色体也不能使环醇理论变得正确。 但是，林奇事件也揭示了鲍林性格中阴暗的一面。辩论双方的事实依据都不充分——正如林奇指出的，不可能断言环醇结构不存在。事实上，在50年代，另一位学者在某些麦角生物碱中发现了与环醇类似的蛋白质结构——林奇试图利用这一发现争取赞助以对所有别的蛋白质构造进行重新考察，但是没有成功。鲍林扮演了一个大声喝止吵闹孩子的科学父亲的角色，以不容质疑的口气结束了这场争论。 这场论战显示了鲍林此时拥有的新权力。在赢得加州理工学院化学和化学工程系主任之后的几年中，鲍林就已经成为化学界权力结构中的一个成名的主角。和前任诺伊斯一样，他兼任一些期刊的编委会成员，对各个职位的入选提名，挑选获奖者，提供建议，四处演讲。他受到邀请，接受咨询，授予荣誉称号，备受人们的尊重。他畅饮成功的美酒。然而声望和赞誉也使他性格中的一些负面因素得以抬头，随着权势的增加，这种倾向愈演愈烈：他自以为是，对形势和论辩拥有绝对的控制，对那些有奇思怪想的人毫不手软地加以制止。 血清学者 与林奇的论战坚定了鲍林对于他和莫斯基提出的蛋白质氢键链模型的信念——这一信念使他进入了全新的而又完全出乎自己意料的研究领域。 1936年春天，在洛克菲勒医学研究院作完一个关于血红蛋白的报告之后，鲍林收到一张纸条：你能否在离开纽约之前花一两个小时探讨一些双方都感兴趣的研究课题？署名为卡尔·兰德施泰纳①。 ①兰德施泰纳（Karl Landsteiner，1868—1943），美籍奥地利免疫学家、病理学家，发现A、B、O、AB血型及MN血型系统、RH因子，获1930年诺贝尔医学奖。 鲍林知道这个名字。兰德施泰纳是一个具有国际声誉、备受尊崇的奥地利医学研究者。五年前，他因发现了ABO血型而获得诺贝尔奖，使人类第一次能够安全地输血，从而拯救了无数的生命。兰德施泰纳在晚年来到美国继续从事对血液的研究，特别是对组成免疫系统的血清中介质的研究。鲍林对这一邀请和这个人怀有强烈的兴趣。第二天，他来到兰德施泰纳的实验室，受到了一位貌似贵族的科学家的欢迎：兰德施泰纳相貌出众，一头灰色的短发，身材高大挺拔，留着唇髭，身上保留着一股早年在维也纳养成的优雅和自信的风度。他用微带口音的英语邀请客人坐下，接着向鲍林谈起他试图解决的一桩疑案。 兰德施泰纳解释说，这与抗体，一种特殊的帮助肌体抵御感染的蛋白质分子有关。鲍林对血红蛋白的报告使他认识到，也许鲍林可以帮助他解释一些观察得到的结果。比如说，身体可以制造出具有上万种，甚至上百万种不同特异性的抗体，每一种抗体能够识别并锁住一种目标分子，或称之为抗原。例如，肺炎球菌的抗体只能够辨别并吸附具有特定构造的抗原，而不会理会链球菌特有的抗原，反之亦然。兰德施泰纳用一些人造化学物质充当抗原进行了一些实验，证明这一特异性非常精确：在某些情况下，一些只在几个原子上存在差异的抗原对某一抗体的反应是截然不同的。 当然，尚无人了解这一特异性；例如，酶对其作用物目标分子的作用就是相当专一的。但是一种酶只有一种对应的作用物。对应于成千上万种目标物，可以制造出各种特定的抗体，包括人造化学物质。兰德施泰纳说，有些事情困扰着他。比方说，抗体获得特异性的化学机制是什么？诸如抗体这样的蛋白质分子是如何区别不同抗原之间的差异的？是什么力量使抗体和抗原互相结合的？肌体如何能够这么精确地制造出那么多抗体？对于那些从未接触过的合成目标物，肌体是怎样知道该如何塑造抗体蛋白质的？ 鲍林对于这些问题一窍不通——不过他第一个反应是，答案肯定与分子的构造形式有关。但是他喜欢兰德施泰纳，觉得他是一个令人着迷、兴趣广泛的思想家（“一个了不起的人，”他不久之后就对人这么说）。他被兰德施泰纳的研究工作深深吸引了。兰德施泰纳所从事的免疫化学这一新的领域可能为研究蛋白质结构和特异性提供有效的工具。在两人见面结束时，鲍林向兰德施泰纳表示他会思考这些问题，并将再次和他见面。 但是，他首先得在这方面接受一点速成教育。他当即买了一本兰德施泰纳最新的关于免疫学的书，在回帕萨迪纳的火车上阅读。书的第一页就引起了他的兴趣。兰德施泰纳写道：“动植物物种的形态学特征构成了描述性自然科学的主题，同时它们也是物种分类的标准。但是直到最近人们才意识到，如在晶体范畴中一样，在生物体中，化学性质的差异对应于结构上的差异。”鲍林发现了一个与自己相近的思想家，一个能在两句话中将生物学、化学和晶体学结合在一起的人。他对兰德施泰纳对肌体的研究发生了浓厚的兴趣，比如免疫系统是如何使每一个动物能够辨认自身和非自身物质的化学差异的。 车窗外的农田飞速地向后掠去，鲍林沉浸在兰德施泰纳的书中。兰德施泰纳跟随伟大的埃米尔·费歇尔学习化学，促使免疫系统的研究成了一门独立的化学学科，并根据已知的有机化合物来完善产生和测量抗体活性的体系。这一工具可以产生两方面的作用：第一，抗体可被用作精细的探针，来辨别紧密相关的有机分子的结构差异，其中也包括蛋白质；第二，挑选的抗体可以作为探针来研究抗体的结构。由于无人知道抗体的结构以及抗体是如何与目标结合的，这一领域充满着未知数、自相矛盾的发现以及令人困惑的实验结果。多数免疫学家来自生物学或者医药领域，似乎缺乏化学知识或怀有偏见。换句话说，开拓免疫学领域的时机已经成熟。 在回到帕萨迪纳的时候，鲍林已经决定将一部分时间投入免疫学研究。他和莫斯基正在给他们的蛋白质变性理论作最后的修饰，鲍林开始将抗体与他关于蛋白质是由氢键联结起来的分子长链的思想联系起来。他理所当然地认为，抗体和所有分子一样，其性质是由其结构决定的。能不能设想它们的构造是为了迎合某一特定的抗原，就像手套紧密地套在手上一样？形状互补是一个早就存在的思想，最初是由保罗·埃尔利希在19世纪末提出的——他运用的词汇是锁和钥匙——其后又有人对这一理论作了改进。但是，鲍林的思路是全新的，是从变性的角度出发的。新塑造的抗体分子是否可能像一个变性分子，其氢键断裂，长链展开成一条直线？如果它与一个抗原接触，两个分子将会受到一股微弱而又不确定的力的吸引——范德瓦尔斯力及抗原和抗体上电荷相反区域之间的静电引力。能量因素将会使抗体和抗原之间产生最大的接触；当抗体的带电原子靠近抗原表面带相反电荷的区域时，自由能最少，而范德瓦尔斯力最大。抗原和抗体结合得越紧密，这种微弱而又不确定的力就会使更多的抗原和抗体相结合，这一配对的系统也就越稳定。抗体将会自然地根据抗原的形状来塑造自己，就像一团湿泥压在硬币上会留下印记一样。回到加州理工学院后不久，鲍林就完成了一篇有关抗体形成过程的论文初稿。 接着他把这篇论文放到了一边。首先得完成同莫斯基合作的那篇论文。随后诺伊斯去世了，鲍林和密立根之间的麻烦也开场了。鲍林并没有完全忘掉免疫学——他开始阅读有关的资料，并且对互相矛盾的研究结果越来越感到不满——但是他并没有在免疫学上花费过多的时间。 兰德施泰纳又将他拉了回来。鲍林在1937年11月以贝克讲座主讲人的身份在康奈尔大学讲学时，惊喜地又一次见到了他。这位老人是专程到伊萨卡来看望鲍林的。免疫学并非是他见鲍林的唯一目的——兰德施泰纳还想向鲍林探听一下自己到加州理工学院任职的可能性——但是他们一旦开始讨论抗体，就再也停不下来了。鲍林回忆道，兰德施泰纳将短暂的访问变成了“在一个复杂领域里人们所接受过的最佳讲座”。在四天集中的小型免疫学讨论班上，兰德施泰纳回答了鲍林的种种问题。鲍林在过去的一年里在所阅读的资料中发现了许多彼此矛盾的研究结果，兰德施泰纳一一澄清了他提出的疑问。鲍林将兰德施泰纳称为“免疫学之父”，热切地建议密立根邀请他到加州理工学院来工作。 但是，他的这一愿望没能实现——密立根抱怨说，接受每一个希望退休后来南加利福尼亚的阳光下安度晚年的前诺贝尔奖金获得者代价太高了——而且鲍林的注意力又岔到了别的事情上。在1938年和1939年，他仍然思考着、谈论着抗体——实际上，他对抗体的高涨热情促使生物系的一些学者开始制造果蝇基因的抗体和基因产品——但是克莱林实验室正准备开张，他的新房正在建造，贝克讲座需要继续，多萝西·林奇需要声讨，还有《化学键的本质》需要写作。同时由于他手下没有一个人了解如何进行免疫学方面的实验，所以他对于全力以赴地进入这一全新的领域还有些犹豫不决。 1939年7月，兰德施泰纳又一次向他发出了信号。这回，他在《科学》杂志上发表文章，将鲍林和莫斯基的蛋白质结构理论和抗体的形成联系在一起。在解释抗体的特异性时他写道：“可考虑的一种想法是，以不同的方式来折叠同一条多肽链。” 这与鲍林不谋而合，他开始对自己的理论作发表前的最后雕琢，以免别人抢得先机。已经有一些免疫学家陆续发表论文，认为抗体以抗原作为自己成型的模板，但是他们一般的想法是，这一过程是在不断加长的蛋白质链上按次序排列氨基酸，而鲍林认为这一方法过于复杂。他关于一成不变的蛋白质链扭曲成特定形状的想法更为简便易行， 这一理论还能解释困扰一些学者的一个问题，即抗体是“两价的”，能够同时与两个抗原结合，将它们聚合在一起。测试抗体的一个一般性试验是将抗体同抗原混合，看它们能否形成浑浊的沉淀物。如果有沉淀产生，则说明抗原和抗体结合到了一起。鲍林熟知，在有些情况下，分子首尾相连，形成化学沉淀物，他推测抗体同样如此。能够与两个抗原相结合的抗体是形成抗原一抗体一抗原一抗体沉淀物的最容易的一种方式。 在鲍林的脑海中一幅图像开始成形：一个“变性的”新抗体开始从一个抗体生产细胞中生长出来。长出的一头会和一个抗原接触，并与之结合。链的中段会往复折叠成一堆馅饼的模样，形成一个类似于球体的形状，这可以满足表明抗体是球蛋白的那些数据。氢键将这一堆馅饼联结在一起。接着刚刚从细胞中脱离出来的抗体链的另一头会和另一个抗原相结合，形成一个“两价的”抗体结构。这一简单的方法巧妙地解释了无数抗体是如何从一种简单的蛋白质结构中生成的，沉淀物是如何产生的，合成化学物质的抗体是如何形成的，当然还能解释通过形状互补，不确定的弱力体系如何促成抗体与抗原相互结合的。 1940年1月，芝加哥大学免疫学的一位青年助理教授丹·坎贝尔获得一份奖学金来到加州理工学院，鲍林让他做一些验证性的实验，而自己则对抗体理论作发表前的最后定稿。还有一些问题有待解决。他这一理论的威力不仅在于简单，而且还因为通过它可以作出一些具体的可以验证的预测。比如，按照鲍林的理论，一个抗体分子的两端可以和一个抗原上的同样的反应点相结合，可以和同一个抗原上的两个不同的反应点相结合，也可以和两个完全不同的抗原相结合。然而这一类双重反应的抗体，一个可以同两个不同的抗原反应的分子，从来没有被发现过。兰德施泰纳的实验结果与这一构造相距甚远。坎贝尔来校之后，鲍林和兰德施泰纳在那年春天互相邮寄血清和抗体样本试图解决这一难题，但是没有任何进展。 两人之间的通信使鲍林认识到，他和自己免疫学的导师在思考问题上的方法并不一致。鲍林回忆说：“我发现兰德施泰纳和我在对待科学研究的方法上迥然不同。兰德施泰纳会问，‘这些实验观察到的结果会迫使我们如何认识世界的本质呢？’而我会问，‘哪一种最为简单、通用和令人满意的世界观可以涵盖这些观察结果，并与它们并行不悖？’”在这一点可以得到确认之前，鲍林决定暂不发表自己的论文。当验证工作被证明相当棘手时，他决定将研究工作继续深入下去，寄希望于新的实验会支持自己的想法。 第二项预测具有更为深远的意义。如果鲍林的理论是正确的，那么就有可能在实验室中人工制造出抗体来。先小心地将普通的血红蛋白变性，然后在抗原的作用下将其复原。由于动物和人的血清血红蛋白非常容易获得，有可能廉价、纯净、安全地大量生产针对任何危险病原的抗体来。面对一个垂死的患肺炎的病人，医生可以从冰箱中取出一小瓶针对这一特定细菌的抗体来，有效地治愈病人。鲍林想象着以工业规模制造出种种灵丹妙药。人造抗体将给医药行业带来一场革命。有人会因此而一夜暴富。他让坎贝尔同时对这一问题展开研究。 1940年春天，鲍林期待着实验的结果。他对发表自己的观点尚缺乏信心，因而开始在科学会议上分发阐述自己思想的论文手稿。每个人似乎都对他的理论很感兴趣，尽管在确切的实验结果出来之前没有人会完全接受他的思想，连兰德施泰纳对他的抗体形成理论也只是抱谨慎的乐观态度。 坎贝尔的研究工作于事无补。尽管他的实验证明了鲍林对抗体二价性的认识，但是最关键的部分——双重抗体试验和人造抗体——没有取得令人信服的结果。但是鲍林觉得自己已经等得够久了。实验结果并没有证明自己的理论，但是同时也没有推翻自己的理论。他的论文毕竟只是一篇理论文章，是对进一步实验的指导，而非最终的定论。1940年6月，鲍林将自己关于抗体形成的论文送交《美国化学学会学报》。 这篇论文看来是又一个令人振奋的成功之作。论文体现了鲍林惯有的简洁和自信的风格。文章一开始就回答了鲍林提出的几个问题：“哪一种最为简单的分子结构可以用来解释观察到的抗体的性质？形成这样一种分子，最简单、最合理的过程是怎样的？”鲍林令人信服地指出，两价的抗体分子，每一头与一个抗原的某一表面互补，对解释沉淀反应来说既是充分的，也是必要的。他描述了蛋白质链的折叠如何能使抗体获得具有某一特异性的形状。他解释说，通过几个相对较小的力的共同作用——带正电和带负电区域之间的静电引力，氢键，范德瓦尔斯力——就可以形成将抗体和抗原结合在一起的“胶水”。而这一点正是他的理论最令人着迷的一面。抗体，这些结构最为精确的蛋白质，是通过自然界中这种最弱和最不确定的连接方式获得其特异性的。 对于自己的理论在很短的时间内取代了以往的模板理论，并成为抗体成形最主要的理论，鲍林又惊又喜。他欣喜地收到几百封请求将他的论文复印的信函，这超过了他以往的任何一篇论文。 他再次进入了一个新的领域，将威力无穷的结构化学带进了免疫学研究中。他再次高奏凯歌。 就在鲍林将抗体论文送交发表前，他在校园里散步时遇见了马克思·德尔布吕克，一个专攻生物学的物理学家。这位对新生物学的奥秘感兴趣的跨学科学者同样受到洛克菲勒基金的资助；鲍林十分欣赏这位德国移民，他认为德尔布吕克通过病毒这样最简单的生命形式展开生物学研究是“很有道理的”。德尔布吕克知道鲍林近来对抗体情有独钟，就建议他阅读一下帕斯卡·约尔丹最近几年的一些文章。这位德国学者在这些文章中提出，两个一样的分子在量子力学共振的作用下，会彼此吸引。他认为，这一现象可以帮助解释诸如基因和病毒——照他的说法，甚至还包括抗体——那样的分子为什么具有精确地复制自身的本领。鲍林对此产生了极大的兴趣，他和德尔布吕克一起到图书馆中将约尔丹的这些论文找了出来。德尔布吕克记得，在研究了五分钟之后鲍林就宣称，约尔丹的理论是“胡扯”。几天后，鲍林对德尔布吕克说：“我就此问题给《科学》杂志写了一个短笺；你我联合署名如何？”德尔布吕克对这篇文章没有做任何实质性的工作，但是他不想失礼，因而同意签上自己的名字。 鲍林的“短笺”后来被证明具有预言的性质。他和德尔布吕克合作的“生物工程中分子间作用力的实质”在1940年夏天发表在《科学》杂志的讨论栏中。文章首先用鲍林典型的直截了当的语言反驳了约尔丹关于共振是相同分子间引力基础的观点——“我们的结论为，约尔丹运用这一理论的方式是错误的，他以此为出发点来解释生物现象的做法是不可取的”——接着鲍林陈述了自己的观点：“我们……觉得在对分子间引力和分子的酶综合作用的讨论中，应当着重考虑互补性。”互补的形状就像冲模和硬币的关系，正是这种关系造就了生物学中的特异性。鲍林特别强调了在分子复制自身的情况下这样一个概念的重要性，即“互补性也许就是一致性”。 除了打击了约尔丹之外，这篇短文在浩瀚的文献中几乎没有泛起一丝涟漪。直到多年之后，它才被重新发掘出来，并被科学史专家颂扬为一门新科学的奠基之作，是“分子生物学的宣言”。DNA将成为互补性和一致性合二为一的一种分子。 连续几个月，鲍林向韦弗表达了自己对免疫学日益高涨的兴奋之情，特别还说明这是人工制造抗体的机会。鲍林在1941年初提出了一项非正式的资助申请：每年两万美金，用以全面开展免疫化学研究的一个项目。这笔钱将使加州理工学院能够雇用三个研究助理，三个研究生助手，一个访问教授，一屋子的实验用动物，一个用最好的仪器配备起来的实验室。这笔钱相当于鲍林为整个结构化学所作的预算，韦弗在2月份访问加州理工学院期间，告诉鲍林他的要求“太过分了”。鲍林将申请数额压缩了几乎一半。韦弗首先请教了这一领域内的一些知名学者。兰德施泰纳和其他人告诉他说，人工制造出抗体将具有“革命性”的意义。在韦弗的积极游说下，洛克菲勒基金同意在三年中每年向鲍林提供一万一千美金以资助他的免疫学研究工作。这笔钱使鲍林能够永久地雇用坎贝尔，给一位前途远大的青年博士后戴维·普莱斯曼提供资助，并添置了足够的设备、兔子和注射器以开展实验工作。 在韦弗接触过的众多科学家中，唯一的稍带警告口气的意见来自尖刻的英国生物化学家诺曼·皮里。韦弗在笔记中写道，皮里希望“鲍林不要在一些假设之上再堆砌另一些假设，不要坚持针对每一种可能的情况作出这一假设，现在应该静候实验的证据。”换句话说，皮里希望鲍林不要“重蹈林奇的覆辙”。 ------------------ 亦凡公益图书馆扫校(shuku.net) |
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