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细胞叛逆者 作者: 罗伯特·温伯格 第2章 癌症起源的线索：外部世界如何影响细胞内部 为了理解癌症的根源，让我们先放下对于细胞和基因的讨论，转向另一个截然不同的方向，即研究、描述人类及人类所患疾病的科学——流行病学。流行病学者研究大范围人群中的发病情况，癌症流行病学家更是着力研究不同人群中的癌症发病率。他们的工作几乎总是由这样一个核心问题推动着：不同行为或环境究竟是怎样影响某种癌症的发病率的呢？癌症发病率成为有趣的科研主题还是晚近的事。癌症直到19世纪仍是相对罕见的病种，这一点从癌症主要发生于老年人的事实可以得到解释。在19世纪早期，许多欧洲国家的人口预期寿命只有35岁。许多人在生命的稍后时刻或许将罹患癌症，但他们很早就因传染病、营养不良或者意外事故走完了短暂一生。 至于极少数遭遇癌症的个案，大多将其归结为偶然事件或者上帝的旨意。但是，自18世纪最后10年来，积累的某些证据引出了另外一种见解：癌症的发生与患者的特殊经历或者生活方式有关。有些医生开始记录发生于特定人群的特定肿瘤，然后提出了这一新思想。 其中最有名、或许也是最早的发现，是由伦敦医生珀西瓦尔·波特（perCIV。lp。ti）在1775年提出的。他描述早年曾干过扫烟囱活计的男人患上阴囊癌。波特提出了首例其发病与特殊因素或环境有密切关系的癌种。不久，亦在伦敦，一个外科医生报道，吸鼻烟 散见于19世纪的各种报道强化了这种观点。德国东部的沥青铀矿上，矿工们患肺癌死亡，而该病在大量社会人口中都极为少见。到了20世纪初，那些与新发现的X线打交道的人被发现易患皮肤癌和白血病。那些在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女，因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌。自20世纪50年代早期始，吸烟人群的肺癌发病率日渐上升，通常要比不抽烟的人群高上20至30倍。 不同国家之间癌症的发病率也有巨大差异。非洲某些地方肝癌的发病率18倍于英国。日本人患胃癌的概率11信于美国人。美国人结肠癌的发病率是非洲某些地方的10到20倍。这些显著差异并非遗传易患性所致。当人们从世界某地迁居至另一地，他们的孩子很快呈现出新居所在地的典型癌种的高发率。 以上情况清楚说明，对许多癌症来说，人体组织未受激惹的自发崩溃这一解释已难以令人信服。另一种理论更有说服力：影响人体的外部因素——生活方式、饮食习惯或者环境——在癌症的发病中扮演着重要角色。发端于20世纪初的这场思想大转变同影响人们对传染病理解的另一次革命不谋而合。19世纪的最后几十年内，罗伯特·科赫和路易·巴斯德发现许多致命恶疾可以追溯到特殊、偶然的因素：细菌和病毒。从此，人类的疾病不再是随机、变幻莫测的自然力的作用，而是有其特殊的可知病因。 这一重大突破使我们能重新定义、阐明癌症问题。现在我们可以用更确切的语汇来表述癌症之谜：究竟生活方式和饮食习惯是珀怎样具体影响体内深处的组织行为的呢？要揭开此谜团，必须描述正常和癌变的细胞个体，以及细胞内部驱使其生长的机制。这样化繁为简——将复杂现象浓缩成单一的根本机制——很快成为当代癌症研究的中心议题，而且直到20世纪末，仍将是它的荣耀。癌症因子和靶基因 有关癌症不是人体组织随机、自发的恶化而是被激活的这一观点，根本上改变了许多癌症研究人员的思路。如果是外部因素激发了癌症，也许我们可以识别这些因素，研究它们的活动机制。也许，从最初的致癌因子到癌症产生这一整个过程都能被揭示。因此，直到19世纪末，全世界的科学家都试图在实验动物——小鼠、大鼠、兔子——身上再现癌症。年复一年，却无一成功。 在20世纪的第一个10年，日本首次获得成功。山际克三郎从欧洲扫烟囱工人的早期研究中获得了启示。最初珀西瓦尔·波特发现伦敦扫烟囱工人阴囊癌发病率很高，但是几十年后，其他人的研究发现，欧洲大陆的扫烟囱工人阴囊癌的发病率要低得多。看来这种差异与个人卫生习惯有关。英国的扫烟囱工人同他们许多18世纪的同胞一样极少洗澡，而欧洲大陆上的扫烟囱工人则经常洗澡。看来伦敦烟道里粘在英国扫烟囱工人皮肤上的杂酚焦油，如果不很快洗掉，会导致癌症。 相应地，山际在兔子的耳朵上反复涂抹煤焦油。好多个月后，兔耳上生了皮肤癌。而其他研究者之所以未能诱发癌症，因为他们要么过早放弃，要么没有想到须反复应用这种物质。 山际的试验直接表明经由特殊因素能够如愿在实验室里诱发癌症。兔耳肿瘤——也许包括其他所有肿瘤——能够找出明确的病因。可是，这一顿悟只能引发另一个举足轻重的问题：化学物质，譬如煤焦油中的那种，究竟是如何致癌的呢诶引发癌症的化学物质——化学致癌物——以某种方法侵入人体组织细胞，促使肿瘤生长。因此，癌症本身并非入侵者，真正的入侵者是致癌物质（本例中即是煤焦油）。 关于X线也能致癌的发现加深了这一谜团。在威廉·伦琴1895年的发现之后，X射线管广泛应用于骨骼造影和多种疾病的治疗。操作X线机器的技师以及许多受到X红眼颜色的基因作了深入研究。经X线照射后，眼睛颜色突变基因成了模板，眼睛失去色素，几乎变成纯白色。这个白眼性状能够子子孙孙无限传递。 到二次大战末期，人们发现某些化学物质能使果蝇发生突变。线照射的病人患上了皮肤癌和白血病。在这两种风马牛不相及的因素——化学物质和X线——之间究竟有着怎样隐蔽的联系，以至于双方都能诱发癌症呢？两者都是有害的，都会损害人体组织，杀死细胞。但是杀死细胞同癌症有什么关系呢？癌症的表现是组织细胞增生，同有害因素令组织细胞衰竭背道而驰。 到20世纪30年代，在美国化学家和癌症研究人员的共同努力下，对煤焦油问题有了更为深入的理解。他们发现煤焦油实际上是几百种乃至几千种不同化学物质的混合物。因此化学家们将焦油分离成许多种化学成分，然后分别交给癌症研究人员，由他们继续在实验动物身上测试每种成分的致癌能力。他们发现其中有些成分有很强的致癌作用。现在化学致癌物之谜可以表述得更为确切了：某些特定的化学物质成分，例如3一甲基胆蒽和二甲苯丙蒽——当然还有X线，会导致癌症。 可是，对于这些或者其他化学物质是如何诱发癌症这个根本问题，此种进展收效甚微。一如在癌症研究中惯常出现的场景，解决这个特殊问题的巨大飞跃来自同癌症没有明显联系的研究。这一回，最有力的结论来自对果蝇的遗传研究。到20世纪初期，人们认为果蝇拥有的一套遗传体系，同人类的非常相似。 尤为重要的是，果蝇的基因很容易被更换。一对果蝇的子女通常和父母一模一样。但是，在20世纪30年代，赫尔曼·穆勒发现，经X线照射过的果蝇产出的后代有时会拥有大不相同的性状。这些全新的性状常常会传递给下一代果蝇，然后代代相传。 穆勒的结论是，一度被认作能够详实准确地由上代传递给下一代的遗传物质，实际上非常脆弱易变。遗传学家称之为可突变的。以某种未知的方式，X线作用于遗传物质并且改变它的信息内容。所以，科学的思路和语汇应是：X线能够使基因突变。 X线引起的难以逆料的遗传变化常常是致命的。但在极少数情况下，这些遗传变化——突变——并没有影响到果蝇的生长发育，尽管基因改变了，它们仍然健康又茁壮。人们对一例通常规定红眼颜色的基因作了深入研究。经X线照射后，眼睛颜色突变基因成了模板，眼睛失去色素，几乎变成纯白色。这个白眼性状能够子子孙孙无限传递。 到二次大战末期，人们发现某些化学物质能使果蝇发生突变。其中一些是那种曾在一战期间用于毒气战的活性很强的氮荠。同以前相仿，一只曾暴露于化学物质的果蝇，它的第二代以及后代传递着变化了的基因形式，这些基因规定着诸如眼睛的颜色、肢体或毛发的发育等不同性状。 大约在1950年，几位遗传学家对积累的有关化学物质、X线、突变的信息进行了归纳，提出了一个统一的总结性理论，尽管它实际上仍属推测范畴。理论如下：X线和某些化学物质可以致癌。X线和化学物质也能导致基因突变。因此，这些致癌因素导致受其影响的动物发生基因突变。换言之，致癌物质（即引起癌症的因素）实即诱变因素（引起突变的因素），而且这两个过程之间有着干丝万缕解不开的瓜葛。 这一推理过程中蕴涵的前提是果蝇基因和人类基因拥有同一种行为模式。到20世纪50年代，这种理论愈发显出其魅力。人们发现果蝇基因和人类细胞都拥有DNA分子。而且，从蠕虫、苍蝇直至人类，所有复杂的生物体，其细胞的构成方式都极为相似。因此，从一个生物体推广到另一个，其立足点坚实雄厚。 这些诱变因素引发的突变也给人带来一点疑惑。遗传学家们研究过那些在有机体身上世代相传的突变基因。但在癌症情况下，诱变因素似乎仅仅损害那些机体内部特定位置的细胞基因。据此推断，一旦一个靶细胞的基因受损，这个突变细胞会在机体内似脱缰野马飞速扩张，迟早会产生一大堆被认作肿瘤的后代细胞。 这里似乎存在两套遗传体系：一套描述基因从生物体母代到子代的传递，一套描述组织内一个细胞的基因向该组织后代细胞的传递。在后一种情况下，被诱变致癌物质改变的基因通常没有机会传递给下一代生物体。肠道、大脑抑或肺细胞的基因，无论受损有多严重，永不会影响机体子代的遗传构成。 对这种二分法可以作更简单的表述：生殖细胞（精子或卵子）的突变可以传递给后代；身体其他部位的细胞（体细胞）发生的突变则不能遗传。这种被称作体细胞突变的玩意显然就是引发癌症的关键角色。 1953年沃森和克里克发现DNA双螺旋结构之后，可以用更确切的语汇来表述有关基因和突变的推断。如果基因内含的信息是以DNA碱基序列方式编码的，那么，突变就是DNA结构的改变，就是组成单个基因的DNA碱基序列发生了变化。如果致癌物质等同诱变因素的理论成立，那么癌细胞中必定含有碱基序列改变了的DNA分子。这些变化后的DNA序列，储存了正常细胞所没有的信息，以某种方式指引着癌细胞失控生长。 致癌物质一诱变因素理论之所以引人入胜，因为它将复杂的致癌现象简化成单一的根本机制。但是要证实这一理论，仍须再花30年的时间进行研究。遗传推论要比现有证据前卫得多，这是屡屡出现的事情。证实诱变因素是致癌物质 20世纪30年代，人们已经知道很多化学物质应用于实验动物身上，有致癌作用。不久，癌症研究人员办起了家庭小作坊，试图再试验动物身上诱发肿瘤。他们通常选择小鼠和大鼠。和山际的兔子一样，它们的生物机理和人类有一定相似，而且它们可以大量繁殖，在好多月份中反复应用化学物质。由于二战以后，化工业开始将几百乃至几千种化学成分投放市场，采用这种方法测试潜在的致癌物质尤显必要。 到20世纪60年代，这种测试方法已经拣选出许多经鉴定会导致啮齿类动物罹患癌症的物质。人们怀疑其中很多种也会使人类生癌，但在大多数情况下，由于不得有意识地将可疑致癌物质应用于人类，这种怀疑永不能得到证实。据信会使啮齿类动物生癌的化学物常常被迫撤出市场，即使被允许用于通常用途，其应用也受到严格限制。 啮齿类动物致癌物测试揭示出许多种能够诱发癌症的化学物。这些潜在的致癌化学物分子结构多种多样。进入生物体以及生物体细胞之后，它们同细胞内部的不同靶分子相结合，以某种方法改变甚至损害靶分子。化学致癌物的多样性意味着人体细胞内部的靶分子同样丰富多彩。 从试验中人们还认识到，不同的化学物对实验动物产生的致癌作用有很大差异。有时候，一种化学成分需要几百毫克地连续应用好多个月，才能诱发癌症。而其他化学物只需几微克的剂量，注射一两次，小鼠或大鼠就会生癌。这种致癌作用的差异系数高达100万甚至更多。测试中发现，致癌作用最强的化学物之一是自然生成的黄曲霉毒素。它是花生和谷物因贮存不当发霉后产生的。对啮齿类动物而言，即便是极少量的黄曲霉毒素也有很强的诱发肝癌作用，非洲一次流行病学调查显示其对人类也具有同样危险。 令人困惑的是居然有这么多的化学物被指证为致癌物质，这不仅没有简化癌症的起源问题，相反使它更复杂化了。怎样才能将堆成山的证据浓缩成少数简单原理呢？确切点说，如何用这些化学物的所作所为来阐明致癌物质一诱变因素理论呢？ 20世纪70年代中期，加州大学伯克利分校的遗传学家布鲁斯·埃姆斯（Bruce Ames），为这一谜团提供了一个答案。埃姆斯的早期研究集中于细菌基因的运作。由于涉及细菌功能的基因同更复杂的生命形式的基因非常相似，因此，埃姆斯的工作和多数细菌遗传学一样，有着广泛的影响。细菌基因用DNA分子编码，而且和人类基因一样容易因突变受损。损害人类基因的X线和许多化学物，对细菌能产生同样后果。 研究细菌基因，对研究人类或小鼠基因有一个显著好处。细菌能够多快好省地生长。它们在20分钟内就可以开始繁殖，而小鼠则需要几个月的准备时间。所以，细菌遗传学的成果大大促进了20世纪60～70年代的基因研究。 埃姆斯试图找出一种简单的方法，用以衡量不同化学物的相对诱变能力。他把化学物应用在培养皿中繁殖的沙门菌基因上。在他运用最广泛的试验中，某个关键基因的突变使得突变细菌繁殖成的菌落在培养皿中清晰可见；未突变的细菌则无法有此作为。所以，要精确计量某种潜在诱变因素的作用大小，只要将这种化学物注入盛有适当细菌的培养皿，使细菌基因发生突变，然后计算器中出现的菌落数。增加的菌落数直接反映了受试化学物质的诱变效力。 埃姆斯搜集了一大批已知致癌物，然后用他的细菌突变分析法一个一个地测试过去。对测试结果的分析得出了令人振奋的相关性。对细菌有高度诱变作用的化学物质，在诱发实验用啮齿类动物肿瘤时同样有效；缺乏显著诱变作用的化学物看来也缺少致癌作用。 致癌物质一诱变因素理论不再是空中楼阁，第一次拥有了一点实验基础。而且，一种化学物的致癌能力似乎源自于它损害机体细胞基因的能力。在诱变力和致癌能力之间，果真有着密切联系。 被称作埃姆斯试验（Ames Test）的这一方法还有另一个意外收获。现在，对新发现的化学成分，科学家们可以在一两天内计量它的潜在致癌作用。那时，以人体测试化学成分的安全性受到猛烈抨击，代之以啮齿类动物作为试验对象，试验也需要几年时间，而埃姆斯测试要比它便宜百倍。埃姆斯测试得出的一次阳性结果，几乎决定了受试化学成分的未来命运。 当然，事情并非果真如此简单。有些化学物虽然在埃姆斯细菌测试中呈阴性，但是它们对啮齿类动物和人类癌症发病率的上升难辞其咎。石棉和酒精就是著名的例子。当然，也有一些化学物虽然对于细菌基因突变非常有效，但对哺乳动物只有很小的致癌作用。 所以可以作如下表述：诱变因素通过进入细胞，损害基因，从而导致癌症。不久，人们发现很多致癌物质直接作用于DNA分子，尤其是双螺旋两条链中的碱基。通过改变碱基结构，它们直接影响DNA的信息内容，这恰好就是诱变因素的意图。 因此通过埃姆斯以及其他人的贡献，致癌物质一诱变因素理论赢得了有力支持：许多致癌物经由损坏DNA这一途径，能够制造出突变基因。可是，这只不过是癌症起源的众多理论之一，只要缺少一个关键的证据，它就不能凌驾于其他学说之上，成为真理。如果说致癌物是通过改变基因来引发癌症，那么，癌细胞必定携有突变基因。必须找到这些突变基因。如果找不到，那么，和其他几十种试图阐述这一复杂病症的失败理论一样，致癌物质一诱变因素理论亦属不经之谈。 |
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