三、骨的发生

骨由间充质发生。从胚胎早期间充质向骨原基分化起始，到骨发育完善为止，历时约20年以上。骨的发育经历为断生长与改建的复杂演变，具体表现为两个方面，即骨组织形成与骨组织分解吸收，两者相辅相成。骨发育完善后，仍保持形成与分解吸收交替进行的内部改建，终身不止，但改建速度随年龄增长而逐渐缓慢。

骨的发生有两种方式：膜内成骨（intramembranous ossification）与软骨内成骨（endochondral ossification）

（一）膜内成骨

这种方式是先由间充质分化成为胚性结缔组织膜，然后在此膜内成骨。人体的顶骨、额骨和锁骨等即以此种方式发生。膜内成骨的具体的过程是：在将要形成骨的部位，血管增生，营养及氧供丰富；间充质细胞渐密集并分裂分化为骨原细胞，其中部分骨原细胞增大，成为成骨细胞；成骨细胞分泌类骨质，并被包埋其中，成为骨细胞；继而类骨质钙化成骨基质，形成最早出现的骨组织。最早形成骨组织的部位称为骨化中心（ossification center）。新形成的骨组织表面始终有成骨细胞或骨原细胞附着，它们向周围成骨，逐渐形成初级骨小梁（图4－11），构成初级骨松质。随后，初级骨松质周围的间充质分化为骨膜，此后即进入生长与改建阶段。以顶骨为例，随着脑的发育，原始顶骨也不断生长与改建，其外表面以成骨为主，使骨不断生长，内表面以分解吸收为主，为断改变骨的曲度，从而使顶骨的生长与脑的发育相适应。通过生长与内部改建，顶骨出现了以初级骨密质组成的外板与内板，以及其间由骨松质组成的板障，但至成年才发育完善。成年后其内部改建仍缓慢地进行。

图4－11 膜内成骨过程

上图 骨化中心，类骨质形成 下图 形成初级骨小梁

（二）软骨内成骨

胎儿的大多数骨，如四肢骨、躯干骨及颅底骨等，均主要以软骨内成骨的方式发生。这种骨发生既包括与膜内成骨相似的发生过程，又包括软骨的持续生长与退化，以及软骨组织不断被骨组织取代的特有发生过程，而且其发生、生长与改建穿插交错的情况远较膜内成骨复杂。现以长骨的发生为例（图4－12）叙述如下。

1．软骨雏形形成在长骨将要发生的部位，间充质细胞密集并分化出骨原细胞，后者继而分化为软骨细胞。软骨细胞分泌软骨基质，细胞也被包埋其中，成为软骨组织。周围的间充质分化为软骨膜，于是形成一块透明软骨。其外形与将要形成的长骨相似，被称为软骨雏形（cartilage model）。

2．软骨周骨化 是指软骨雏形中段周围产的骨形成。其过程先是软骨膜内出现血管，由于营养及氧供应充分，软骨膜深层的骨原细胞分裂并分化为成骨细胞。成骨细胞在软骨表面产生类骨质，自身也被包埋其中而成为骨细胞。类骨质随后钙化为骨基质，于是形成一圈包绕软骨中段的薄层初级骨松质。因此层骨松质犹如领圈，故名骨领（bone collar）。骨领表面的软骨膜从此改称骨外膜。骨外膜深层的骨原细胞不断分化为成骨细胞，向骨领表面及其两端添加新的骨小梁，使骨领的初级骨松质逐渐增厚，并从软骨中段向两端延伸。随着胚胎的发育，骨领初级骨松质中的成骨细胞不断向骨小梁壁上添加骨组织，使骨小梁的网孔逐渐变小。此过程的持续使初级骨松质逐渐成为初级骨密质。

3．软骨内骨化

（1）软骨退化与初级骨化中心形成：在骨领形成的同时，软骨雏形中段内的软骨细胞肥大并分泌碱性磷酸酶，使其周围的软骨基质钙化及肥大的软骨细胞自身退化死亡，留下较大的软骨陷窝。此变化示初级骨化中心即将在该区形成。初级骨化中心（primary ossification center）形成之初，血管连同破骨细胞及间充质等经骨外膜穿越骨领，进入退化软骨区，通过破骨细胞分解吸收钙化的软骨基质，形成许多与原始骨干长轴平行的隧道。隧道的壁为残存的钙化软骨基质，隧道的腔即初级骨髓腔。腔内充以来自间充质的骨原细胞和成骨细胞，以及破骨细胞和正在形成中的造血组织等，统称初级骨髓（primary bone marrow）。随后成骨细胞贴附于原始骨髓腔壁上（即残留的钙化软骨基质表面）生成骨组织，形成以钙化软骨基质为中轴表面附以骨组织的过渡型骨小梁。最开始出现过渡型骨小梁的部位即初级骨化中心。

图4－12 软骨内成骨过程

中排为上排中段的横切面，小点示透明软骨，黑色

示钙化软骨基质，斜线示骨组织

（2）骨髓腔形成与骨的增长：初级骨化中心的过渡型骨小梁不久便被破骨细胞分解吸收，使许多初级骨髓腔合成一个较大的次级骨髓腔。骨领的内表面也逐渐被破骨细胞分解吸收。骨领的这种边形成边分解吸收的成骨过程，使骨干在增粗的同时保持骨组织的适当厚度，并使骨髓腔得以横向扩大。由于初级骨化中心两端的软骨组织不断生长，紧邻骨髓腔的软骨又不断退化，使初级骨化中心的骨化过程得以从骨干中段持续向两端进行，骨髓腔也随之纵向扩展。胎儿长骨的纵切面上，在骨的两端可观察到软骨内骨化的连续过程，表现为从软骨至骨干中段的骨髓腔之间，可依次分为下列代表成骨活动的四区（彩图4－13）。

图4-13 长骨发生与生长　（1）～（7）示软骨内成骨及长骨生长

（8）示软骨被骨取代过程

软骨储备区（zone of reserve cartilage）：软骨细胞较小，分散存在。软骨基质呈弱嗜碱性。

软骨增生区（zone of proliferating cartilage）：软骨细胞较大，通过分裂形成的同源细胞群纵列成行，形成软骨细胞柱。

软骨钙化区（zone of calcifying cartilage）：软骨细胞肥大，呈空泡状，核固缩，可见退化死亡软骨细胞留下的大陷窝。钙化的软骨基质呈强嗜碱性。

成骨区（zone of ossification）：可见中轴为钙化软骨基质和表面为骨组织的过渡型骨小梁，小梁之间为隧道式初级骨髓腔。腔内有造血组织及血管，腔壁（即骨小梁表面）可见成骨细胞附着，破骨细胞也附骨小梁表面，附着处有凹陷，表明此处的骨基质已被分解吸收。

（3）次级骨化中心出现及骨骺形成：次级骨化中心（secondary ossification center）出现的时间因骨而异，早自出生前，晚至出生后数月或数年不等。出现的部位在骨干两端的软骨中央。次级骨化中心的发生过程与初级骨化中心相似。但骨化是从中央呈辐射状向四周进行的。最后以初级骨松质取代绝大部分软骨组织，使骨干两端转变成为早期骨骺。骺端表面始终保留薄层软骨，即关节软骨。早期骨骺与骨干之间亦保留一定厚度的软骨层，即骺软骨，称骺板(epiphyseal plate)（图4－12，4－13）。骺板软骨细胞继续分裂增殖及退化，破骨细胞及成骨细胞则不断从骨髓腔侧分解吸收钙化的软骨基质，并形成过渡型骨小梁，使骨化不断向两端推进，长骨因而不断增长（图4－14）至17－20岁时，骺板停止生长而被骨小梁取代，在长骨的干、骺之间留下线性痕迹，称为骺线（epiphyseal line）。早期骨骺通过生长及改建，最终形成内部为骨松质、表面为薄层骨密质的骨骺。

图4－14骨干骨密质形成和外形变化及骨骺发育示意图

（4）骨干骨密质形成及改建：构成原始骨干的初级骨松质，通过骨小梁增厚而使小梁之间的网孔变小，逐渐成为初级骨密质。初级骨密质中既无骨单位及间骨板，也不存在外、内环骨板。至1岁左右，由于破骨细胞在原始骨密质外表面顺长轴进行分解吸收，渐形成凹向深面的纵沟。骨外膜的血管及骨原细胞等随之进入沟内，由骨原细胞分化为成骨细胞造骨，先将纵沟封闭成管，再贴附于管壁表面，形成自外向内呈同心圆式排列的哈弗骨板。其中轴始终保留一条血管通道，即中央管。管内尚存的骨原细胞贴附于最内层哈弗骨板内表面，成为骨内膜。此即第一代骨单位（哈弗系统）的形成过程（图4-15）。第一代骨单位的形成是在初级骨密质被分解吸收的基础上进行的，故此代骨单位之间有残存的初级骨密质。以后第一代骨单位逐渐被第二代骨单位取代，残留的第一代骨单位片段便成为第二代骨单位之间的间骨板（图4-16）。后代骨单位取换前代的过程，称为骨单位改建。骨单位的出现与改建使初级骨密质成为次级骨密质。骨干伴随骨单位的相继形成而增粗，骨髓腔也因而明显扩大，成年后骨干不再增长，其内、外表面已出现环骨板。外环骨板的增厚约止于30岁左右，发育完善的骨干从此不再增粗，但其内部的骨单位改建仍持续进行。

图4－15 骨单位形成过程模式图

图4－16 骨密质改建示意图

（三）影响骨生长的因素

影响骨生长的因素很多，内因如遗传基因的表达和激素的作用等，外因如营养及维生素供应等。生长激素和甲状腺素可明显促进骺板软骨生长，若成年前这两种激素分泌过少，可致骺板软骨生长缓慢，肢体短小而成侏儒；若生长激素分泌过多，则骺板生长加速，可导致巨人症。甲状旁腺素通过反馈机制调节血钙水平，其调节方式是激活骨细胞和破骨细胞，通过溶骨作用分解骨盐，释放Ca^2＋入血，从而提高血钙水平。甲状旁腺素过多，有可能因骨盐大量分解而导致纤维性骨炎。降钙素能抑制骨盐溶解，并刺激骨原细胞分化为成骨细胞，增强成骨活动，使血钙入骨形成骨盐。雌激素可与成骨细胞膜上的雌激素受体结合，使其成骨活跃，产生足量的钙结合蛋白，促进类骨质的钙化。雌激素不足往往出现骨盐分解吸收过多，骨基质形成减少，绝经期妇女的骨质疏松症即起因于雌激素的不足。性腺发育不全可导致生长障碍而影响身高，肾上腺分泌的糖皮质激素对骨的形成有抑制作用。

维生素A可影响骨的生长速度，严重缺乏时骺板生长缓慢，以致骨生长迟缓甚至停止，维生素A过多则使破骨细胞过度活跃而易发生骨折，维生素C与成骨细胞合成胶原纤维有关，严重缺乏时，因骨的胶原纤维过少而易发生骨折，且骨折愈合极为缓慢。维生素D能影响骨钙的沉积，与类骨质能否及时钙化有关。儿童期缺乏维生素D可导致佝偻病，成人缺乏可导致骨软化症。近年发现成骨细胞表面有1，25－羟维生素D₃（简称D₃）受体，D₃既可刺激成骨细胞分泌较多的钙结合蛋白，又能提高性碱性磷酸酶的活性而促进骨的钙化，临床疗效较好。

图4－17 关节软骨

图4－18 滑腊超微结构模图

新近还发现骨内存在一些生物活性物质，通过分离和纯化骨的各种细胞和骨体外培养等研究，已肯定有些活性物质是由成骨细胞产生的。这些活性物质分别对成骨细胞及破骨细胞起激活或抑制作用，有的表现出旁分泌或自分泌作用。由于这些物质的改建密切有关，因此有人认为骨内存在着使骨生成与骨分解吸收相偶联的偶联因子。例如转化生长因子－β（TGF－β）、前列腺素、白细胞介素1和6、巨噬细胞释放的肽刺激因子等。

其它如细胞外钙、氧自由基特别是超氧阴离子、二萜烯等均能影响骨的生长发育。