16　维生素D缺乏病

16.1　历史

在机体的钙、磷代谢中，维生素D起重要的调节作用，所以维生素D缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系，对机体的影响是全身性的，其突出的表现是佝偻病（rickets）或骨软化症（osteomalacia）的发生。维生素D被称为“抗佝偻病维生素”，正像维生素C被称为“抗坏血病维生素”、尼克酸被称为“抗癞皮病因子”一样，反映了它与这种营养缺乏病的历史渊源。

从历史来看，维生素D缺乏病的存在由来已久。据古生物学的考察，公元前八千年（新石器时代）或更早的人类骨骼就有因佝偻病（骨软化症）所造成的变形。16～19世纪，英国和北欧曾是著名的病区，当时在英国许多工业区到处都可以看到由于佝偻病而残废的儿童。Riekets是16世纪初英国的一位接骨医生，他以熟悉这种病而闻名于当时，所以人们就称这种病为rickets。现在多数学者认为最早科学描述的偻病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年，Whistler在荷兰莱顿(Leidcn)发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的rickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomatevicant “the rickets ”,Lugduni Batavorum 1645)。1650年，Glissin教授在他的专著的“佝偻病”(De Rachitide,London,1650)中详细地阐述了这种病的临床和病理，及其与坏血病的差别。

在漫长的认识过程中，对于佝偻病的病因曾有种种解释，直到19世纪末还是众说纷云：有人认为是由于婴儿在通风不良的室内生活，缺少新鲜空气引起的；有人认为与遗传因素有关，或是由于母体营养不良而先天造成的；有人认为与微生物感染有关；有人根据野生物在动物园内易发生骨质软化推测限制活动可能是发病的原因；有人认为可能与内分泌系统功能紊乱有关。现在看来这些认识虽然没有抓住问题的本质，但在不同程度上也反映了佝偻病或骨软化症病因及发病机理的复杂性，至今许多因素的作用还有待深入探讨。

在对佝偻病病因的各种解释中，食物因素及日光照射与佝偻病的关系是经过长期观察和反复的验证才得到确认的。18世纪后期，人们已经发现鱼肝油能治疗佝偻病，但直到1920年前后，当营养学发展为实验科学和维生素被发现的时期，人们在这方面的认识才有了迅速的进展。1914年 Funk在他的经典著作《维生素》中指出：“很可能佝偻病在膳食中缺少某些为机体正常代谢所必需的物质，或是供给量不足才发生的。这些物质在良好的母乳中存在，鱼肝油中也有，但牛奶和谷物很少”。Edward Mellanby等在五年多的时间内，用400多只狗进行实验，证明佝偻病是由于食物中缺少某种微量成分所引起的。1921年 Mellanby指出：“脂肪与佝偻病的关系是因为它含有某种维生素或某些附属成分”。他指出：抑制骨质钙化或使骨生长速度超过钙化速度的原因是：①食物缺少钙、磷；②缺少含有抗佝偻病物质的油脂；③谷类及碳水化合物过多；④没有肉类；⑤限制活动等。Mellanby的实验结果表明食物中有多种成分与骨骼的生长及钙化有关。他们的主要成就是确切地证明了食物因素与佝偻病的发生有关，并科学地建立了维生素D缺乏病的实验动物模型，为研究“抗佝偻病因子”的作用创造了条件。

1920年Hopkins报告氧和高温能破坏维生素A的活性。 19　22　年MoCollum等证明鱼肝油中的“抗佝偻病因子”在有氧的条件下能耐受10　0⁰　C的高温14h，而“抗干眼病因子”在这种条件下完全失去活性。MoCollum把这种有抗佝偻病效果的、耐热的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物质称为维生素D。

关于日光照射与佝偻病关系的认识是与人们对佝偻病的流行病学的了解分不开的。1890年英国医生Palm,T.A首先指出佝偻病主要发生于日光照射不足的地区。流行病学调查的资料表明在人口稠密的城市里，佝偻病的发病率显著地高于农村，寒冷多雾的冬春季发病率多于阳光明媚的夏秋季。人们从不同群的生活习惯中也逐渐觉察到日光的作用，户外活动少的妇女、儿童和老人，佝偻病（或骨软化症）的发病率高，大儿长大开始行走后，由于能得到较多的日光照射，发病率明显下降。1912年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨矿物增加，佝偻病病因中起主要作用是缺少日光照射。在1919年，柏林有严重的佝偻病流行，Huldschinsky 用紫外线照射治疗，证明对佝偻病骨质钙化有明显的促进作用。

在此期间，虽然紫外线与鱼肝油同样有防治佝偻病的功效已肯定，但人们还不能解释其原因，也不了解两者之间有何联系。1923年，Goldblatt 和Soames 发现经紫外线照射的大鼠肝脏有抗佝偻病作用。1924年，Steenbock和Black发现经紫外线照射的酵母对佝偻病大鼠有疗效，此后陆续发现紫外线照射其它食物也有类似的效果，特别是牛奶经照射后，抗佝搂病效果显著增加。1932年， Windaus,Askew 等鉴定出麦角固醇(VD₂)的化学结构。1936年,Windaus等测定紫外线照射7-脱氢胆固醇生成的“抗佝偻病因子”，查明胆钙化醇(VD₃)的结构。差不多与此同时，人们从鱼肝油中也分离出结晶的胆钙化醇(Brockman,1936,1937)这些实验说明7-脱氢胆固醇是VD₃的前体，鱼肝油中的“抗佝偻病因子”就是维生素D。

1930～1960年，不同学者对维生素D与钙、磷代谢、骨质生成和骨盐周转 （turnover）的关系进行了大量的研究，对维生素D对有机酸（柠檬酸）代谢、肠粘膜上皮细胞膜的通透性及动物生长的作用也进行了许多观察，但还很难把这些多种多样的研究结果综合起来说明维生素D生物化学作用的机理。

放射性同位素在医学研究中的应用，为人们探讨维生素D的生理作用开创了广阔的道路。Lindquist ，B(1952)用 ⁴⁵Ca 研究维生素D对钙代谢的作用，发现15IU的维生素D₂可以使佝偻病大鼠肠钙的吸收在 4h内达到最高峰，血清钙的最高值在6h内出现，在36～48 h 才看到其对骨钙沉积的作用，此后，人们对维生素D作用的“滞后”(the lag in action of vitamin D)又进行了许多实验观察。虽然由于维生素D的使用剂量及所采用的测定方法不同，直接比较这些测定结果是困难的，但人们注意到机体对维生素D的各种生理反应都存在着“滞后”的现象，这点仍是很重要的。人们还注意到在体内给以一定量的维生素D，其生理作用仍不明显。这提示原型维生素D可能必须在体内经过代谢后，才能形成活性物质而发挥其生理作用，也可能与VD的吸收及运转到靶组织与受体起作用需要一定时间有关。另外，在临床上观察到某些尿毒症患者，常伴有骨骼的病理变化，使用大剂量维生素D也无明显疗效，若是给这种病人先做肾脏移植后再给维生素D，则骨骼的病变可以消失。这说明维生素D的生理活性，对骨骼病变的防治作用及肾功能是否良好有密切的关系。

从1966年以来，De Luca 等对维生素D的作用机理进行了大量的研究工作，用³H标记的维生素D₃给大鼠注射，然后将各组织的氯仿抽提物进行硅酸柱层析，并在1968年分离和鉴定出25-（OH）D₃的存在，进而证明了这种维生素D代谢物是在肝细胞微料体酶系统的作用下生成的，它的抗佝偻病作用为原型维生素D₃的2～5 倍。七十年代初期，DeLuca.Norman 和Kodicek等证明在体内维生素D经肝脏和肾脏两步代谢生成1，25-（OH）D3和1，25-（OH）₂D₃后才能充分发挥其作用。以同样剂量（5IU）的维生素D₃和25-（OH）₂D₃ 灌注小肠，观察肠钙吸收达到高峰的时间分别为16、10和8 h,以后者为最快。在活性强度上，1，25-（OH）₂D₃ 也比25-（OH）D₃ 大2倍以上。从而人们认为1，25-（OH）₂D₃ 与PTH、降钙素都是维持机体钙、磷的内环境稳定（homeostasis）的重要激素。1，25-（OH）₂D₃ 的生成、运转 及其在细胞内的作用机理与其它类固醇激素相似，所以肾脏也有内分泌功能，肠、肾、肌都是1，25-（OH）₂D₃ 这种激素作用的靶组织。这一概念的形成是当代医学科学的一项重大成就。这方面的进展不仅使人们对维生素D的代谢和生理作用有了更深刻的了解，而且也使维生素D缺乏病病因、发病机理及防治措施的研究有了新的突破。

16.2　发病情况和病因

16.2.1　发病情况

维生素D缺乏病主要发生在受日光照射不足，并缺少食物维生素D来源的人群中，特别在婴幼儿、家庭妇女和老年人当中更为多见。近年来，随着维生素D代谢研究的进展，在临床发现继发性维生素D缺乏病也不少见。现在在一些经济发达的国家使用维生素D强化食品，虽然已使明显的营养性维生素D缺乏病有了大幅度的下降，但潜在维生素D缺乏（特别是在老年人中间）仍相当普遍。另一方面，由于强化食品的广泛使用，维生素D过多症已经成了令人担心的问题。但就世界大多数地区来看，由于经济、技术、和文化水平的限制，维生素D缺乏病的发病率还相当高，温带地区国家小儿佝偻病的发病率在20～80%之间。根据大面积普查的资料，我国3岁以下儿童佝偻病的发病率约为20～30%，但某些寒冷地区也有达到80%左右的。对老年人的维生素D营养状况现在还缺少大面积的调查资料，但从老年人的生活习惯、饮食营养、生理功能状态及健康情况来看，维生素D缺乏病的存在同样是不容忽视的。

维生素D缺乏虽然不直接威胁到生命，但由于钙、磷代谢和骨骼生长发育的障碍发生的畸形和骨折，造成终身残废。并且维生素D缺乏往往是继发各种疾病的诱因。老年人骨折与维生素D缺乏有很大的关系，近年来有人报道，股骨与颈骨骨折主要是由于维生素D缺乏；骨折的患者血浆25-（OH）D₃ 明显地低于同年龄未骨折的人；组织学的检查结果也表明股骨与颈骨骨折的人往往有骨软化症存在。所有这些都说明为了保护儿童、妇女和老年的健康，对于维生素D缺乏病的防治工作必需予以足够的重视。

16.2.2　病因

佝偻病和骨软化症有其外在原因，也有机体的内在因素。维生素D及钙、磷代谢异常可发生病理性维生素D缺乏。近年来，不同学者或着眼于临床表现，或着眼于病因及发病机理，对维生素D缺乏病提出了分类的建议。Harrison H，E，等将维生素D缺乏病分为两大类：①属于D及其活性代谢物缺乏的，包括：营养性维生素D缺乏，维生素D吸收障碍，肝病、肝病及某些药物所引起的维生素D缺乏和维生素D依赖性佝偻病等；②属于效应细胞异常的，包括：范可尼综合征（Fanconis syndrome）、肾小管性酸中毒、遗传性原发性低磷血症等。Coburn,J,W.和Brautbar,N，则分为：①维生素D缺乏；②25-（OH）D；③1，25-（OH）₂D ₂生成不足_；④其它可能与维生素D代谢有关的疾病所致的骨质病变。关于代谢障碍发生的病理性维生素D缺乏病，将在“维生素D的临床应用”一节中讨论，这里首先将近年来对日光照射及饮食营养与维生素D缺乏关系的认识，做一简要介绍。

（1）日光照射 由于天然食物中，除少数食品外，维生素D的含量都很有限，日光紫外线照射不足，现在仍是世界各地发生维生素D缺乏的主要原因。日光照射与地理条件、季节和大气环境有密切的关系，热带、亚热带常年日光充足，一般不易发生维生素D缺乏。温带、寒带日照时间短，特别在多雨、多雾和大气污染严重的地区更容易发生。不同季节和时刻日光照射角度的改变，人们衣服的增减，都影响紫外线的透射量。据我国大面积普查的结果：东北地区3岁以下小儿佝偻病的发病率明显地高过华北和西北地区，长江流域的发病率低于华北和西北地区，而高于南方地区。从不同季节佝偻病病情的发展来看，也证明日光照射与维生素D缺乏的关系，我国北方，5、6月日光紫外线最强，11月到次年2月最弱，据哈尔滨市对4岁以下佝偻病儿腕关节X线照片分析的结果表明：病变激化的高峰在2～4月份，以后逐渐好转，9～10份最轻。

血液维生素D和25-（OH）D的水平反映机体的维生素D营养状况。 Stemp 和Round指出夏季日光照射对改善英国居民维生素D营养状况有重要作用。在纬度大的偏北方城市，居民血浆25-（OH）D的含量夏季有明显升高，而在纬度低的地区的季节性变化就很小。Parry等报道：食用同样膳食的士兵自纬度51度移到26度的地区后，尿钙排出量有明显的增加，此增加仅发生在夏季，与日光照射和血浆25-（OH）D的水平相关。Robertson等报告不论健康人或患者，都是夏季尿钙排出量高，冬季排出量低，血中25-（OH）D含量的减少与环境温度降低、户外活动减少、着衣增加有关。

皮肤生成维生素D₃需要户外日光直接的照射。由于普通的玻璃也能将大部分日光紫外线吸收，所以职业的性质与维生素D营养状况的关系是显而易见的。室内工作与户外工作者血浆25-（OH）D的含量有显著的差别。文献报道：美国圣路易斯（St Louis）游泳场救生员的血浆25-（OH）D₃ (64±9ng.ml^-1 )远高于当地的一般市民（27±9ng.ml-1），长时间得到日光照射的潜艇人员，血浆25-（OH）D3显著减少。

据中国医学科学院儿科研究所的调查；户外活动少，尤其是冬季不能坚持户外活动的儿童，佝偻病的发病率比户外活动多者高7、8倍。北京、天津、上海等地大面积普查的结果表明，每日户外活动不足2h的婴幼儿佝偻病的发病率明显地高于户外活动多的儿童，并且这种差别在气候寒冷的地区更显著。

虽然有报道皮肤色素影响维生素D₃的生成，黑人受试者需加大紫外线的照射剂量，才能使血中维生素D的尝试增加，但也有报道在同样剂量紫外线的照射下，黑人与白人血浆25-（OH）D₃ 同样升高。所以皮肤色素对皮肤中胆钙化醇生成的影响尚待进一步研究。

16-1 婴幼儿户外活动时间与佝偻病的关系

大剂量使用维生素D制剂可使人中毒，而日光紫外线照射从未发生过类似的中毒现象。据Holick和Clark解释：7-脱氢胆固醇受紫外线照射时首先生成维生素D₃ 前体 (provitaminD₃)，而后在体温的作用下，维生素D₃ 前体逐渐转化成维生素D_3C 因为血浆维生素D结合蛋白对维生素D₃ 前体结结合力只相当于对维生素D₃ 结合力的千分之一，并且在人体体温的作用下，24h只有50%的维生素D₃ 前体转化成维生素D₃ ，所以长时间的日光（紫外线）照射也不会引起维生素D₃中毒。

（2）食物在日光照射不足的条件下，食物维生素D的供给量与维生素D缺乏病的发生有密切的关系。

因为皮肤内7-脱氢胆固醇在紫外线的照射下可以生成维生素D3，并且维生素D在体内可以储存，所以要确定每天食物维生素D的供给量标准是有困难的。以很少日光照射或无日光照射条件下，预防维生素D缺乏病的需要量作为最低需要量，每天100～200IU(2,5～5.0μg)的维生素D可以预防佝偻病的发生， 300～400IU(7.5～10μg)的维生素D可以进一步增加肠钙的吸收，促进骨质的生成和生长发育，但再加大剂量至800IU，则无更大的效应。1981年，中国生理科学会第三届全国营养学术会议暨营养学会成立大会修订的“每日膳食中营养素供给量”标准规定；儿童和成人每日的食物中应有 400IU(10μg)维生素D。

一般天然食品中维生素D含量很少，动物性食品中的含量虽然较多，但普通膳食中的含量也难以满足机体的需要（表16-2）。没有充分的日光照射，喂养不当，缺少富含D的食品是婴幼儿发生佝偻病的主要原因，特别是早产儿、多胎儿，由于先天不足，肝功能不完善，维生素D及钙、磷储存量少，出生后生长又比较迅速，更容易发生维生素D缺乏病。

表16-2 一些动物性食品中维生素D的含量(IU·100g^-1)

不少调查资料说明母乳喂养的婴幼儿发生佝偻病较少，病情也较轻，这可能与乳汁中钙、磷的比值有关。人乳中钙、磷比例约为2:1，易于吸收。牛乳中钙、磷含量虽然比较多，但比例不合适（1。2:1），吸收较差，所以佝偻病发病率较高；1939年，Liu S.H.等报告给缺乏维生素D的乳母补充维生素D后，婴儿的佝偻病可以好转，这表明维生素D可以通过母乳供给婴儿。1976年Edelstein S等报告母乳中含有与维生素D有特殊亲合力的蛋白质，其亲合力大于血清结合蛋白，所以能将维生素D浓集到乳汁中供给婴儿：1977年Lakdawala 和Widdowson报道母乳中脂溶性维生素D的含量很少(0.1～1.5μg·L^-1)，而水溶性维生素D硫酸盐的含量为10～22μg·L^-1 。人乳中水溶性维生素D盐类的存在可以解释为什么维生素D营养状况良好的乳母喂养的婴儿很少发生佝偻病。

老年人的户外活动较少，所以较青壮年时期从食物中得到更多的维生素D，但实际往往很低，动物性食品的控制及多种疾病都是导致老人发生维生素D缺乏的重要原因。

Evans 和Stock指出苏格兰大部分居民维生素D摄入量相当低，这与当地骨软化症发病率高是一致的。

维生素D缺乏病的发生不仅与食物维生素D的供给量有关，与食物的钙、磷含量、比例及其它成分也有关。维生素D的主要作用是促进肠钙的吸收，骨质生成。食物钙含量丰富可以弥补轻度的维生素D不足。反之，维生素D来源之充足，也可弥补食物钙的不足。在维生素D充实的条件下，钙、磷摄取量较少的婴幼儿，也不致于发生佝偻病。在维生素D缺乏的情况下，增加的钙、磷供应量并不能防治佝偻病，但缺少钙、磷或蛋白质过多即使受日光照射不少，仍易发生轻度的佝偻病，肠道pH对维生素D的吸收也有影响，酸度增加有利于维生素D的吸收，碱性环境对维生素D的吸收不利。

Arniel G.C （1975）报道在苏格兰的格拉斯哥(Glasgow)生活的印度、巴基斯坦移民中，佝偻病的发病率明显地高于其他居民。在英国其它城市也观察到类似的现象。Goel,K.M.等（1976）报道亚洲膳食的一个特点是谷类占的比重大，含有大量的植酸盐，对钙的吸收不利。但关于谷类中植酸是不是佝偻病的致病因子，现在还有不同意见。

关于食物中其它盐类、维生素与维生素D缺乏病的关系也是引人注目的问题，有人报道严重缺镁时常见有低血钙，但这种低血钙不像中由于维生素D代谢异常所引起的。JIeyTCKNNkM指出维生素A缺乏的动物骨中钙的含量减少，而软组织中增加。 Barnicot和 Datta指出维生素A对成骨细胞及破骨细胞的活性有影响，但其作用机理还不清楚；关于抗坏血酸与骨质代谢的关系文献中也有不少报道，抗坏血酸与吡哆醇对于胶原 (collagen)的形成及成熟都是重要的辅助因子，抗坏血酸与脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase)、赖氨酸羟化酶 (lysyl hydroxylase)的活性有密切的关系。维生素C缺乏时，胶原合成障碍是小儿成骨及牙齿发育不良的主要原因。Avioli,L.V，指出慢性肾功能衰竭病人往往血浆维生素A升高，由于维生素A使PTH的释放增加，能促进骨质的重吸收，所以这些患者应避免使用含有维生素A的复合维生素，而补充水溶性维生素（特别是维生素C和B₆）是有益的。

（3）肠道吸收障碍 近年来有报道维生素D代谢需经肠肝循环。静脉注射标记的25-（OH）D₃4h 后，有1/3进入十二指肠，其中85%被回肠重吸收，再经肠肝循环。所以胃肠道疾病、肝病都能引起维生素D缺乏。肠道吸收不良综合征影响维生素D及钙的吸收是营养性佝偻病常见的病因。关于维生素D缺乏病的发生是由于肠道吸收障碍，还是由于有病变的肠粘膜对维生素D不能产生反应，认识还不一致。

胃切除手术后的病人容易发生软化症，原因是：①脂肪痢；②肠钙吸收减少；③维生素D吸收不良；④日光照射不足。这类患者用维生素D治疗，有显著的疗效。

Stamp 指出有些胃肠道病患者虽不缺乏日光照射，仍发生骨软化症，这可能是由于经胆汁排出的内源性25-（OH）D₃ 的重吸收不良所造成的。

肝病患者维生素D缺乏的原因可能是由于营养性维生素D缺乏和肠道吸收不良，也可能是由于维生素D代谢障碍，25-（OH）D₃的生成减少。

16.3　发病机理和病理

维生素D缺乏病的症状和病理决定于维生素D的生理功能。现在人们知道维生素D在体内仅是其活性代谢物的前体，当来自食物及皮肤的维生素D经血液进入肝脏后，在肝细胞25-羟化酶的作用下生成25-（OH）D，与血浆α球蛋白结合的25-（OH）D 是维生素D在血液中主要的存在形式，它在肾脏经25-羟维生素D-1α羟化酶（25-（OH）D-1α-hydroxylase）系统的作用下生成1，25-（OH）₂D后，才能有效地发挥其生物作用（图16-1）。

图6－1　维生素D的代谢及其作用的靶组织示意图

维生素D对钙代谢的调节主要是通过对肠、肾、骨等靶组织的作用来实现的。在维生素D的各种代谢产物中，1，25-（OH）₂D₃的生物活性最强，在体内，1，25-（OH）₂D₃、PTH和降钙素（CT）是调节钙、磷代谢的最重要的激素，在维生素钙内环境稳定方面起着重要的作用。Arnaud ,C.D(1978)将血钙异常升高或降低时，这些激素及血、尿无机磷(SPi,UPi)与肠、肾、骨等靶组织钙周转(turnover) 的关系用一蝶形图（图16-2）来表示。

图16－2　血清钙的调节（据Arnaud,C.D.1978）

1，25-（OH）₂D₃的生成受肾脏25-（OH）D₃-1α羟化酶系统的调节控制。.低钙、低磷膳食,血钙、血磷降低，PTH升高，使1α-羟化酶活性增强，1，25-（OH）₂D₃ 的生成增加：相反，高钙、高磷膳食、血磷升高，PTH减少，CT增加时，抑制1α-羟化酶的活性，使1，25-（OH）₂D₃ 的生成减少。

1，25-（OH）₂D₃主要通过以下三个方面的作用使血清钙、磷的含量增加：①促进肠道钙、磷的吸收和运转，增加钙、磷在体内的存留；②提高肾小管对钙、磷离子重吸收的能力，使尿钙、磷的排出量减少；③在PTH的参与下，促进骨盐的吸收，动员钙、磷释出。

16.3.1　维生素D缺乏对肠钙、磷吸收的影响

现在人们认为肠钙吸收的调节中，维生素D内分泌系统起着特别重要的作用。Boyle等报道，食用低钙饮料的大鼠，主要是通过增加1，25-（OH）₂D₃ 的生成来增进肠钙吸收的；Malm 证明人在食物钙的摄入量减少时，主要靠增加肠道钙的吸收率来防止负钙平衡的发生。关于维生素D促进肠钙吸收的机理，人们进行了大量的研究工作，许多实验资料证明钙结合蛋白(CaBP)在肠钙的主动运转中起着载体蛋白的作用。维生素D对肠钙吸收的影响是由于维生素D的活性代谢物有促进肠粘膜上皮细胞合成 CaBP的作用。维生素D缺乏的小鸡肠粘膜组织中 CaBP消失。Bar和Wasserman用维生素D缺乏的小鸡进行观察，实验结果表明十二指肠CaBP的含量随使用维生素D₃ 的剂量增加而增加。在其它实验中，用1，25-（OH）₂D₃ 时也看到了类似的现象，其作用并较维生素D3更为明显。维生素D缺乏的小鸡注射1，25-（OH）2D3后2h， CaBP 的合成就开始增加。Parkes和Reynolds报道，用体外培养鸡胚十二指肠的方法，在有维生素D3或VD3代谢物时，PTH对肠CaBP的生成无作用。

1，25-（OH）2D3 在肾脏生成后与血浆维生素D运载蛋白结合被运送到肠粘膜细胞浆膜面后，1，25-（OH）2D3以扩散的方式进入肠粘膜上皮细胞，与细胞质中的的胞浆受体(cytosolreceptor)结合构成复合体，到达胞核时，1，25-（OH）2D3再与核受体结合，诱导产生信使核糖核酸(mRNA)，mRNA与胞浆蛋白结合，在肠粘膜上皮细胞刷状缘生成CaBP。CaBP将到达肠粘膜的钙离子结合运转到细胞内，然后由线粒体或胞浆中的囊泡将钙离子运转到细胞的在底膜或侧膜，经碱泵的作用，以与 Na+ 交换的方式将Ca2+排出细胞，进入血液循环。

1，25-（OH）2D3 不仅与肠粘膜 CaBP的生成有关，对肠上皮细胞其它蛋白质的生成也有促进作用，其中包括碱性磷酸酶、Ca-ATP酶，植酸酶（phytase）等。这些酶的活性与维生素D的关系和它们在肠钙吸收中的作用现在还不完全清楚。虽然不少人认为碱性磷酸酶对Ca2+进入肠粘膜细胞可能有促进作用，然而有实验证明在服用1，25-（OH）2D3后45～48h，碱性磷酸酶活性才达到最高峰，而钙吸收的高峰是在使用1，25-（OH）2D3后12～14h，从作用的时间来看，两者并不协调。磷酸盐的吸收高峰与碱性磷酸活性基本一致，所以碱性磷酸酶与肠道无机磷吸收的关系似乎更密切。

维生素D对肠粘膜上皮细胞ATP酶、植酸酶的活性也有影响。ATP酶在肠粘膜刷状缘有促进肠钙吸收的作用。维生素D对植酸盐与钙的结合有抑制作用，有利于钙的吸收。

维生素D缺乏时，1，25-（OH）2D3 的生成减少，肠钙吸收率下降，这是血钙降低的一个重要原因。维生素D缺乏的儿童，冬季肠钙的吸收率在10%左右，补充维生素D后，肠钙吸收有明显的升高，用动物实验也观察到类似的现象。

16.3.2　维生素D缺乏对肾脏的影响

过去对维生素D的研究侧重于对肠钙吸收及运转的作用，近年来因佝偻病儿有低磷血症，在治疗中观察到血磷升高，而血钙没有明显的变化，从而促使人们进一步探讨VD与血钙、血磷的关系。现在认为佝偻病儿有低钙血症时，PTH的分泌增加，肾脏1，25-（OH）₂D₃ 的生成也增多，从而促进肠道钙、磷吸收和骨中钙、磷的释出，使血清钙、磷升高。但PTH有抑制肾小管对磷重吸收的作用，使尿磷排出增多，所以血钙虽升高，而血磷的变化并不显著；在有低磷血症时，血磷的降低可以直接促进肾脏1，25-（OH）2D3的生成，而PTH的生成和释放没有变化，所以没有动员骨盐释出的作用，尿磷的排出量也不增加。因此，血磷升高，血钙仅有轻度增加。

维生素D缺乏时，血钙降低，刺激PTH分泌，PTH使肾小管对钙的重吸收增加，使尿钙排出减少，但PTH有抑制肾小管对磷的重要吸收，使尿磷增加，这是维生素D缺乏时可发生低磷血症的一个原因。有人报道正常儿童尿磷的重吸收率为83.5%，轻度佝偻病儿43%，重度患儿为33.8%，恢复期患儿51.4%。病情重者恢复速度慢，有消化不良或营养不良者更慢。

维生素D缺乏时，血磷降低影响中枢神经系统的调节功能，机体的氧化过程受抑制，代谢减慢，酸性代谢产物在体内积聚，可引起慢性酸中毒和酮尿症。骨内钙、磷的沉积减少，柠檬酸的含量也有明显的降低，但尿中羟丁氨酸、赖氨酸和甘氨酸等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大脑皮层调节机能的障碍，使植物神经机能减退，所以佝偻病儿有多汗、烦躁不安、睡眠中易惊醒等症状。由于皮层下代谢中枢的机能障碍，患儿有贫血，面色苍白，肌肉无力，肝、脾肿大等现象，条件反射不易建立而且容易消退。肌无力(muscular weakness)是骨软化症患者的一个重要体征，其发生机理还不清楚，一般认为与血磷降低有关。Heimberg 等（1976）报道实验性尿毒症家兔的骨骼肌细胞对钙的摄取能力下降，Matthews等（1977）报道使用1，25-（OH）₂D₃能使之得到纠正。认为1，25-（OH）₂D₃的生成减少可能与肌组织的变化有关。

16.3.3　维生素D缺乏对骨的影响

直到本世纪五十年代初，人们还仅知道维生素D是维持血中钙、磷所必需的，有防治佝偻病及骨软化症的作用，但对维生素D与骨质生成的关系了解还很少。近三十年来，有大量的资料证明维生素D直接或间接地参与骨内进行的所有过程：骨细胞的增生、分化，基质(matrix)的形成、成熟和钙化，骨质的重吸收等；维生素D对骨钙、磷的沉积与释放，对体液酸碱度的调节，对骨的结构和物理性能都有直接的影响。由于机体一生中，骨质的更新和重建从停止，所以不论对生长发育中的骨骼或已经发育成熟的骨胳，维生素D缺乏都会产生深刻的影响。

Robinson 和Rosenhein （1934）报道，在体外将维生素D加于增生的软骨细胞悬 浮液中，对其钙化无作用。Fischmann（1937）在体外培养成骨组织 (osteogenic tissue) ，发现在正常鸡血浆中，骨能钙化：而在维生素D缺乏的鸡血浆中，成骨组织只能生成类骨质(ostcoids)和软骨。单独或一并加入钙和磷酸盐，也不能纠正维生素D缺乏的影响。Dikshit 和Patwardham（1952）取佝偻病大鼠的胫骨在加和不加维生素D的培养基中培养，体外实验证明补充维生素D对骨的钙化不起作用，但先给动物维生素D，然后取骨组织进行体外培养，则有明显的促进钙化的效果。 Migecovsky（1957）用⁴⁵Ca研究维生素D对钙代谢的影响，发现不论口服或注射，维生素D都能使⁴⁵Ca进入骨组织的量增加，但还不能确定骨⁴⁵Ca的增加是维生素D的直接作用，还是由于血钙进入骨中的增多。(Crenshaw(1974))和Yoshiki等（1974）报道血清钙含量与骨质钙化直接有关，维生素D对骨质钙化的作用是间接的。

维生素D的活性代谢物对骨的主要作用是促进骨盐的溶解，动员钙、磷释出。骨组织培养实验证明，1，25-（OH）₂D₃ 的效应比25-（OH）D₃ 大100倍，但维生素D却无此作用。1，25-（OH）2D3与PTH的作用相似，能诱导破骨细胞的生成，并使其机能加强，靠破骨细胞内溶酶体释放的酶和有机酸对骨质进行溶解、吸收，以利于新骨生成。但PTH作用于骨时需有1，25-（OH）2D3参加，而PTH缺乏时，1，25-（OH）2D3 也可以直接对骨起作用。

以维生素D3的作用效果为基数（1 .0），对比不同维生素D3代谢物增加鸡胫骨灰分含量的效应，1，25-（OH）2D3为维生素D3R 7.5倍，25-（OH）D3 为2.0倍，1，24，25-（OH）3D3 及24，25-（OH）2D3的作用效果均小于维生素D3。

人们对维生素D与胶原关系的认识是从佝偻病骨质的变化开始的。佝偻病的一个特征是软骨基质(cartilage matrix)的钙化受阻。Canas等（1969）报道，维生素D缺乏时，不仅骨基质钙化困难，骨基质的有机成分也减少，而水分增多。维生素D有促进脯氨酸掺入骨胶原的作用，但未见对皮肤胶原的生成有影响，这表明维生素D能增加佝偻病动物骨胶原的合成。为钙盐的沉积和新骨的形创造条件。Mechanic等（1972，1975）研究维生素D营养状况与骨胶原不同肽链间共价交联(cross-linking)的关系，指出在骨胶原的成熟过程中，必需人维生素D参加。维生素D及其代谢物缺乏时，生成更多不成熟的胶原。Gonnerman 等（1976）报道，维生素D缺乏时鸡的赖氨酰氧化酶(lysyl oxidase)活性升高，并且在这种情况下增加食物钙的供给量，对赖氨酰氧化酶的活性也无作用。Norman ,A.W.(1979)指出有可能维生素D的代谢物（1，25-（OH）₂D₃ 等）以类固醇激素样的作用方式直接作用于类骨质，使与原胶原(pro-collagen)生成有关的酶生成增加，有人(Russell等，1975) 报道实验动物由于尿毒症(uremia)引起肾病骨营养不良 (renal osteodystrophy) 时，其骨胶原的变化与维生素D缺乏时相似，而皮肤中的胶原无变化。慢性肾功能不全引起的骨营养不良，其特征是骨胶原组成成分（交联与醛基前体）间的比例关系异常。

体内90%以上的柠檬酸盐储存在骨组织中。维生素D缺乏的动物，骨内柠檬酸盐的含量减少。用维生素D进行治疗时，组织中的柠檬酸盐增加，尿柠檬酸盐的排出量也增加。De Luca 等认为维生素D有促进柠檬酸盐分解和抑制柠檬酸氧化的作用。但对于食物柠檬酸是否有抗佝偻病的效果尚待进一步研究。

维生素D有促进无机硫酸盐进入骨基质的作用，对骨基质碳水化物（特别是粘多糖）的代谢也有影响。Ralalingaswami 等(1954)研究佝偻病大鼠骨骺软骨在恢复期的组织化学变化，认为维生素D能使软骨骺板增生区的糖原在该区钙化前首先增多。这表明佝偻病软骨不能钙化可能与骨组织糖原代谢障碍有关。

正常情况下，血清钙、磷浓度适宜（钙、磷乘积大于40），软骨细胞在骨骺附近排列成行，毛细血管侵入后，软骨基质逐渐被吸收，由骨组织代替，进行钙化。维生素D缺乏时，骨基质不能钙化，干骺端软骨细胞无秩序地增生，类骨质增加，所以骺板变宽、变厚、不规则且向四周膨胀，骨小梁也为不能钙化的类骨质包围。软骨的过度增生是成骨障碍的结果，是一种代偿现象。正常情况下，软骨组织在成骨过程中，体积缩小，而佝偻病时，骨化停滞，所以体积不缩小，相反，由于软骨增生，体积更加大，因此，长骨的干骺端（腕踝及肋骨软骨交界处）肥大隆起，呈现佝偻病特有的体征。

维生素D缺乏时，由于成骨障碍，长骨的生长停滞，骨膜肥厚，骨质疏松。扁平骨也类似的变化。但大鼠缺少维生素D，只有在食用低磷饲料的条件下，骨质才有类似佝偻病的变化，这表明骨质的变化不单纯是由于维生素D缺乏，可能还有其它因素的作用存在。

在六十年代以前，进行骨组织形态学检查，骨标本首先需要经过脱钙处理。后来，随着装备和制片技术的进步，才逐渐有可能对不脱钙的骨切片进行观察。七十年代初，Bordier等对骨组织进行了定量的检查，他们观测的结果，进一步表明了维生素D缺乏时骨组织形态学的变化。

表16-3 维生素D缺乏性骨软化症骨的定量组织学改变

16．4 临床表现

佝偻病有骨软化症是维生素D缺乏在临床特有的表现，二者都是由于维生素D缺乏，钙、磷代谢障碍，骨失去正常钙化能力而发生的同一种病，根据是：①维生素D对二者均有显著疗效；②发病季节均多见于冬、春季，寒冷地区发病率高；③母亲患有骨软化症时，婴幼儿也常患佝偻病；④骨质的病理变化一致。但佝偻病发生于生长发育中的儿童，骨软化症发生于成年人，所以临床一般也存在着某些差别。

16.4.1　佝偻病

佝偻病的临床表现主要是神经精神症状和骨胳的变化。

神经精神症状常见于病的初期和极期，患儿不活泼、食欲减退、容易激动、脾气乖张、睡眠不安、夜间常惊醒哭闹、多汗（在头部更明显），并在痉挛和手足搐搦等症状。

骨胳的变化与年龄、生长速率及维生素D缺乏的程度等因素有关。颅骨软化多发生在3～9月的婴儿。轻者前囟边缘软化，闭合迟（出生后18个月尚未闭合）。重者颞枕部呈乒乓球样软化。额骨、顶骨及枕骨，由于类骨质增生而隆起，形成方颅，或因睡眠压迫而变形。病儿出牙迟，有出生后十个月尚未出牙或3岁以下乳齿尚未齐者。佝偻病儿的牙齿排列和发育往往也不好；在胸部，肋骨骺端肥大，触诊可摸到钝圆形隆起，在第6～10肋最明显，外观似串珠（rachitic rosary）。1岁以内的小儿胃肋骨软化，胸廓因受膈肌收缩而内陷，呈现沿胸骨下缘水平的凹沟，称为赫氏沟（Harrisons groove）。2岁以上病儿可见有鸡胸等胸廓畸形；四肢，长骨干骺端肥大，尤以腕部明显，桡骨、尺骨端呈钝圆形隆起，开似手镯（6个月到3岁的重度佝偻病儿多见）。上下肢均可因承重而弯曲变形，能爬行时可发生上肢弯曲，较大的儿童能站立行走时则发生下肢变曲，出现：“O”型腿或“X”型腿。检查时取立位，两腿靠拢，膝关节相距3cm以下者为轻度“O”形腿，3～6cm者为中度，6cm以上者为重度。“X”型腿的检查标准与此相同，但检查时两膝告拢，测两踝间的距离，脊柱受重力影响可发生侧向或前后向弯曲；骨盆前后径短，耻骨狭窄。严重的佝偻病儿容易发生骨折，最常见的是桡骨或腓骨骨折，也可发生于股骨、肋骨、锁骨。此外，佝偻病也是胫骨弯曲及扁平足发生的原因。

维生素D缺乏，钙、磷代谢障碍对机体的影响是全身性的。佝偻病儿一般发育不良，神情呆滞，条件反射的建立缓慢且不巩固。能直立行走的时间也较晚。兼有营养不良的儿童常有毛发稀疏、枕秃、面色苍白、贫血、肌肉及韧带无力、腹部膨大、肝脾肿大等现象。由于低血钙，6个月以下的小儿常出现肌痉挛或手足搐搦，更大些的儿童可有骨痛、骨变形等表现。由于胸廓畸形，呼吸运动受限制，病儿容易继发肺部感染。也常见消化系统的功能障碍。

临床上根据病情分型：轻型以神经精神症状为主，骨骼变化不显著；中度患儿头部、胸部及四肢有较明显的骨骼变形，并有轻度的全身症状；重型佝偻病儿骨骼变形及全身症状明显。急性佝偻病的症状发展迅速，骨质变化以软化为主，多见于6个月以下的婴儿；亚急性佝偻病症状的出现比较缓慢，骨质变化以增生为主，多发生于年龄较大的儿童：复发性佝偻病症状的反复与季节、生活及喂养情况、其它疾病及过早停止治疗等因素有关。

16.4.2　骨软化症

发生于骨生长发育已完全的成年人，多见于妊娠、多产的妇女及体弱多病的老人。最常见的症是骨痛、肌无力和骨压痛。重度患者脊柱有压迫性弯曲，身材变矮，骨盆变形等现象，但肌痉挛及手足搐搦的发生并不多见。

发病初期，骨痛往往是模糊的，常在腰背部或下肢，痛的部位不固定，并且其发作也没有一定的规律性，一般是在活动时加重。因为没有显著的体征，往往被认为是风湿或神经官能症。肌无力（包括近体部位的大肌肉）是维生素D缺乏的一个重要表现。开始患者的感觉是上楼梯或从坐位起立时很吃力，病情加剧时，患者甚至完全不能行走。在骨痛与肌无力同时存在的情况下，患者步态特殊，被称为“鸭步（waddling）”或“企鹅步态（penguin gait）”。

胃切除手术发生骨软化症的患者往往发和肌无力，当肌无力与肌萎缩很明显时，有时可能被误诊为原发性肌病(myopathy)。因为血清中的肌酸一般没有变化，所以肌病一般要靠临床诊断确定。肌电图可以检查肌病是否存在。肌组织活体检查 (biopsy)常可见到弥漫性的肌萎缩，电镜检查，肌微纤维、肌细胞线粒体和胞浆的组分有退行性病变。

体检时，骨软化症患者胸骨、肋骨、骨盆及大关节处，往往有明显的压痛，有的有自发性、多发性骨折或假性骨折，包括股骨粗隆下骨折或椎体的压迫性骨折等。

16.5　诊断

对于维生素D缺乏病需要根据病史、症状、体征、化验及X线检查作出全面的诊断。

长期以来，低血钙、低血磷和血清碱性磷酸酶活性被认为是佝偻病和骨软化症生化改变的典型表现，但这并不是绝对肯定的，据Morgan等（1970）报道，胃切除后发生骨软化症的患者65%有低钙血症，52%有低磷血症，91%有碱性磷酸酶活性升高。骨软化症和低蛋白血症同时存在时，由于蛋白结合钙减少，血清总钙也降低，在这种情况下，可能误诊低血钙是由于白蛋白减少造成的。测定血 Ca²⁺可以识别血钙减少的原因。

六十年代中期，血清钙、磷乘积已被认为是诊断佝偻病或骨软化症的一个有用的指标，对判断骨软化症患者骨变化也是重要的，但后来有报道(Paterson,C.R.1974)钙、磷溶解度乘积在骨软化症患者与正常人之间有部分地重叠，所以在钙、磷乘积正常的情况下，也能发生骨软化症。

维生素D缺乏时，低血钙可导致甲状旁腺机能增强，血清中PTH含量升高，Arnaud 等（1975）测定半岁至3岁半的佝偻病儿童血液PTH、无机磷、25-（OH）D及血钙等生化指标的结果见图16-3。这些儿童的病情按Fraser等的标准分为三期：Ⅰ期，特点是血钙降低，血清PTH升高，血磷正常或有轻度的下降。25-（OH）D的水平约降低到正常值的一半；Ⅱ期，血清25-（OH）D继续有轻度下降或无明显变化，而血清钙恢复到正常水平，PTH略低于Ⅰ期，有明显的血磷降低，骨胳的损害增加：Ⅲ期，有明显的佝偻病症状，血清PTH进一步升高，低血钙较Ⅰ期更显著，并有低磷血症。图中曲线表明PTH的升高与血钙的降低相呼应，反映维生素D缺乏与继发性甲状旁腺机能亢进间的联系，低血磷症也是甲状旁腺机能亢进，尿磷酸盐排出量增加的结果，并证明骨质的变化与血磷的降低有一致的关系。

图16-3 不同程度的佝偻病儿童的血液生化改变

（Mrnaud,S.S.et al,1975）

Paunier L，介绍了另一种与此类似的佝偻病分期标准：

Ⅰ期；维生素D缺乏的幼儿出现低钙血症，由于血钙降低可发生痉挛和手足搐搦，但骨骼的变化不明显；

Ⅱ期：由于低血钙引起甲状旁腺机能亢进，血钙恢复而血磷降低，血清碱性磷酸酶活性升高，骨骼有佝偻病变化；

Ⅲ期：体内钙储存量减少，骨盐减少，出现明显的佝偻病症状，甲状旁腺机能亢进，同时有低血钙和低血磷。

表16-4 佝偻病的分期及临床、生化和X线所见

应当指出：不管X线的检查结果如何，根据血清钙、磷和碱性磷酸酶的变化来诊断维生素D缺乏病，一般来讲是可靠的，但这些指标并不是维生素D缺乏的特异性指标，特别是碱性磷酸酶活性受多种因素的影响。例如；除佝偻病外，碱性磷酸酶活性升高也可见于甲状旁腺机能亢进。 Pager 病等其它疾病。相比，营养不良的儿童缺乏维生素D，血清碱性磷酸酶的升高可能并不显著。

25-（OH）D₃是维生素D₃在血液中主要的存在形式，成年人血浆25　-（OH）D₃的正常值为25　～40　ng·ml^-1，而1，25　-（OH）₂D ₃ 只有30　～40　pg·ml^-1。维生素D缺乏时，血浆25　-（OH）-D₃ 减少，用维生素D治疗时，25　-（OH）D₃ 升高，所以血浆25　-（OH）D₃ 的水平可以反映维生素D的营养状况。但维生素D的营养状况与骨质的变化并不是完全平行的，血浆25　-（OH）-D₃ 含量偏低的人，不见得都有维生素D缺乏的骨质变化。

肾小管对无机磷的重吸收减少，尿磷酸盐排出量增加，发生低磷血症，是维生素D缺乏时常见的现象。低钙尿症（hypocalceuria）可能与血钙低有关。静脉输入钙溶液时，钙的存留量明显增加，这种方法可用于维生素D缺乏性佝偻病的诊断。

维生素D缺乏病患者尿氨基酸、羟脯氨酸的排出增加，用维生素D治疗时，可使排出量减少。尿氧基酸和羟脯氨酸排出量增加，可能与甲状旁腺的功能亢进有关。PTH使破骨细胞的活性增强，抑制成骨细胞的作用，使骨胶原的分解增加，合成减少，所以尿羟脯氨酸的排出量增加。

用放射性同位素标记的焦磷酸盐进行骨扫描，可以检测骨组织代谢的变化。多种代谢性骨病的骨组织对焦磷酸盐的摄取量增加。焦磷酸的摄取量与胶原代谢有关。

X线检查对佝偻病的早期诊断意义不大，但对极期和恢复期病例能判断骨质变化的情况，极期佝偻病患者骨骺临时钙化带增宽、模糊，干骺端呈绒毛状。随着病情的发展，临时钙化带消失，干骺端呈毛刷状、变宽，骨皮质变薄，成骨中心模糊不清，并且出现时间晚。严重干骺端呈杯口形凹陷，骨质脱钙，可有畸形或骨折。恢复期干骺端的密度增加，骨皮质加厚。病变反复发生者可见有多层生长障碍线存在，长骨的这些变化在尺骨骺端出现最早，消失也最晚。有肋骨串珠的佝偻病儿童，X线检查，有肋骨与肋软骨交界处可以看到模糊增大的阴影。脊柱椎体的周围有脱钙现象，椎体变扁，椎间隙宽大，椎体前缘可见压迫性狭窄。恢复期椎体边缘的密度增加。

因为X线检查发现在有些儿童临床观察虽然完全正常，但确曾患过佝偻病，也有临床症状X线检查无异常发现的，所以X线检查与临床、化验相结合，对于判断佝偻病的发病情况是必要的。

骨软化症X线检查最常见的现象是骨质疏松、畸形和骨折。Nordin,C(1979)指出骨软化症的特点是骨盐减少，而骨组织并未减少，而老年性骨质疏松的骨盐含量正常，骨组织减少。骨质疏松(osteoporosis)的病因还不清楚，可能与雌激素减少、缺钙、运动功能减退(hypo-kinesia)等因素有关，但不是维生素D缺乏引起的，但骨质软化与骨质疏松可以同时存在。

骨软化症骨密度下降，骨皮质变薄，患者往往有假性骨折、部分骨折或完全骨折，而无移位的骨折多见于骨盆、股骨中下段、尺骨、桡骨等处，如无有效的治疗，往往很难愈合。X线图象也看不到进展。

约有1/3的骨软化症患者X线检查时，可以见到骨膜下侵蚀(erosions)及指骨纹理增加现象。

应当指出：骨软化症患者的X线图象也可能完全正常，没有假性骨折也不能排险维生素D缺乏的诊断。

附：佝偻病的诊断标准

19　77　年黑龙江全国佝偻病防治科研协作组制订

19　80　年黑龙江全国佝偻病防治科研协作组修改

一、全国诊断标准

1．佝偻病激期以骨骼改变程度分：

①轻度（Ⅰ0）：有轻度颅骨软化、方颅、“串珠”等骨骼改变；

②中度（Ⅱ0）：有中等程度骨骼改变，如有典型的“佝偻病串珠”和“手镯”、肋软沟、鸡胸。可有轻度颧度下肢畸形，前囟闭合迟，出牙晚等；

③重度（Ⅲ⁰）；有严重的骨骼畸形，如鸡胸、下肢重度畸形和脊柱弯曲等。

2．按佝偻病的活动程度分：

①初期：有多汗、夜惊、烦躁不安等神经精神症状，血液生化指标变化不大，血钙稍低或正常，血磷正常或稍下降，碱性磷酸酶正常或稍升高。X线检查无异常或可见长骨临时钙化带稍模糊。

② 激期：多汗、夜惊、烦躁不安等神经精神症状明显。可有运动功能障碍等临床表现。血清钙、磷下降（磷比钙更明显）。碱性磷酸酶活性继续升高。X线检查可见长骨骺端临时钙化带消失，骨骺软骨加宽，干骺端呈毛刷状、杯口状改变。

③恢复期：上述临床症状及体症减轻或趋向消失，血清钙、磷逐渐回升，碱性磷酸酶逐渐降低，恢复正常。X线检查可见长骨骺端临时钙化带重新出现及骨质恢复的其分表现。

后遗症；原有佝偻病已治愈，临床症状消失，血液生化指标正常，X线所见正常或留有临床时钙化带增厚等（不属于活动性佝偻病范围），但仍有不同程度的骨胳畸形或有运动功能障碍。

治愈标准：神经精神病症状消失，颅骨软化消失，“串珠”、“手镯”、由钝圆变锐，方颅、鸡胸、下肢弯曲等症状显著减轻，血液生化及X线图象恢复正常，或仅有临时钙化带增宽。

二、简易诊断标准（供一般防治用，适用于没有X线及生化检验的基层单位）

应注意病史询问，如早产、出生体重、居住条件、营养及日照时间等。

1．初期：病史中有可能发生佝偻病的条件，有多汗、夜惊、烦躁不安等临床表现及轻度骨骼改变等。

2．激期：有明显的多汗、夜惊、烦躁不安等临床症状，有典型的“串珠”、“手镯”、运动功能障碍等临床体征。重者可伴有贫血、腹大、肝大等。

3．恢复期；上述症状及体征减轻、好转或接近消失。

后遗传；仅留有不同程度的骨骼畸形。

治愈标准：神经精神症状消失1～3个月。颅骨软化消失，“串珠”及“手镯”由钝圆变锐，方颅、鸡胸、下肢弯曲等体征显著减轻。

三、关于先天性佝偻病诊断的参考意见。

1．骨骼改变的特征：可出现颅骨软化（需与生理性、非营养性的颅骨软化鉴别）、“串珠”、“手镯”、漏斗胸、鸡胸等。

2．X线图象特征；干骺端模糊，骨骺软骨加宽，干骺端凹陷或呈杯状。有骨质疏松现象，临时钙化带模糊不清。

3．孕妇情况：妊娠后期多有缺钙现象，如牙齿松动、下肢麻木酸痛感，腓肠肌痉挛，血清钙、磷乘积偏低等。

4．血液生化改变：由于新生儿期，特别是一周内的新生儿血液生化指标不稳定，变化大，按血液生化指标诊断新生儿佝偻病的问题尚待进一步研究。

16.6　防治

在许多地区，营养性维生素D缺乏病现在还是影响儿童、妇女和老年人健康的一个社会性问题，做好其防治工作是卫生保健工作者的一项重要任务。因为气候环境、社会经济条件、饮食营养、生活习惯及其它疾病等因素均与维生素D缺乏病的发生有关，所以需要根据实际情况制订和采取相应的综合性防治措施。

16.6.1　预防措施

（1）调查发病情况，分析病因，制定防治方案。

（2）建立和建全卫生保健组织，对容易发病的婴幼儿、孕妇、乳母和体弱多病的老年人，以及由于职业性因素限制接受日光照射不足的人，需要重点照顾，做好系统的管理工作。预防工作需及早开始。为了预防小儿佝偻病的发生，从新生儿时期就应开始定期家访和体验。要普及育儿及防治佝偻病的知识，进行预防性的补充维生素D，把防病知道交给群众，使群众都了解维生素D缺乏病的病因、表现及危害，依靠群众自己起来向疾病斗争，是做好防病工作的基础。

（3）鼓励户外活动，使机体得到充分的日光照射，这是预防佝偻病和骨软化症最简便有效的方法。户外活动的关键在于早期开始和坚持经常。户外活动不仅可增加皮肤中维生素D₃的生成，而且能使人保持良好的精神状态，促进新陈代谢，减少疾病。多种疾病能导致和促进维生素D缺乏病的发生。

（4）补充维生素D，由于一般食物中的维生素D含量很少，对婴幼儿来讲，有缺少日光照射的条件下，单靠天然食品更难满足机体的需要，所以补允维生素D是很必要的。补充的方法：

①使用维生素D强化的牛奶（含量为400～500IU·L-1），一般均能防止佝偻病的发生，但采取这种措施需注意避免摄入维生素D过多，在使用维生素D强化牛奶以外的食品时，更应特别谨慎。

②小儿出生后1～2星期，直到2岁，在其食用的牛奶中每天滴加400～1000IU维生素D滴剂,这种方法也是可行的.虽然维生素D滴剂可能吸收较差,但这种添加剂量仍是有效的预防剂量不宜过大.只有在医师指导下才可使用大剂量维生素D制剂,并应注意血钙和尿钙的变化.

③ 间断补充大剂量维生素D：从新生儿出生后半个月开始，南方地区每月补充维生素D糖丸1粒（含50000IU），北方地区每月2粒。半岁以上的儿童，夏季可停止使用：对北方地区1岁以内的儿童，也可以在冬春季分2次口服或注射维生素D₂80万国际单位（或维生素D₃600000IU），南方儿童可一次使用维生素D₂40万国际单位（或维生素D₃300000IU）。对1～3岁儿童的使用剂量应较1岁以内儿童减半。

（5）注意饮食营养

①选用富含维生素D及钙含量高的食物对婴儿来讲，母乳是最适宜的天然食品，喂养方法简便、卫生、营养成分适合幼儿的消化能力和需要。母乳不足时，应选用配方合理的代乳食品。

②及时添加辅食随着小儿的生长，应根据其消化吸收能力和生理需要添加辅食 ，补充机体需要的营养。辅食的添加应由少到多，逐步增加。

（6）先天性佝偻病的预防足月儿需要的钙，其中80%是在妊娠后3个月从母体得到的。在此期间，胎儿每公斤重每天需自母体获得100～150mg 钙，所以做好围产期保健工作，使孕妇够的维生素D、钙、磷等营养，既可补充母体的需要，又能保护胎儿。对预防先天性佝偻病，这在北方地区寒冷季节尤为重要。妊娠后期出现低钙症状的孕妇，应视为预防工作的重点对象。孕妇、乳母每日服用维生素D1000～2000IU，钙1～2g，有良好的预防效果。

16.6.2　治疗

充分利用日光紫外线和选用维生素D丰富的食品，对佝偻病及骨软化症都有积极的作用，但治疗维生素D缺乏病最主要的还是使用维生素D制剂。

（1）普通疗法 根据病情轻重每日服用5000～10000IU维生素D，4～6星期后改用预防剂量，每日1000IU。

（2）突击疗法肌肉注射维生素D2，隔3天注射一次，I度佝偻病注意2次，Ⅱ度者3次，Ⅲ度者4次或5次。每次400000IU；使用维生素D3JF ，Ⅰ度者注射一次，Ⅱ度者每星期注射一次，连续2星期，Ⅲ度者每星期注射一次，连续3星期。每次注射维生素D3600000IU。

进行突击治疗后，为巩固疗效，Ⅱ度及Ⅲ度患者可每月服用维生素D2100000IU，连续服用2～4个月。南方地区日光照射时间长，佝偻病一般较轻，应适当减少治疗剂量。

突击疗法见效快，但疗程并不缩短，也不能完全防止复发，并且可能发生高钙血症和高磷血症。对于下肢骨骼畸形严重的佝偻病儿不适宜，因骨组织过早的钙化，可使骨畸形遗留下来，失去自然逐渐校正的机会。虽然突击疗法在这些局限性，但由于这种疗法简便易行，所以被广泛采用。

江西医学院采用肌肉注射维生素D3突击疗法，每星期一次，300000IU，Ⅰ度佝偻病治疗1星期，Ⅱ度者2星期，Ⅲ度者3星期。治疗期间，每日口服钙片2g，疗效明显，骨质修复现象最可出现于肌肉注射后2星期，未见有中毒反应。

中国医学科学院儿科研究所用口服维生素D2突击疗法，首次突击剂量：Ⅰ度佝偻病用300000IU，Ⅱ度者用600000IU，以后每隔一个月口服维生素D2100000IU，连服3次。在治疗期内，每日补充钙片3～6g，疗效也很好。

（3）捏积疗法 鉴于营养不良、胃肠道及呼吸道疾病往往与维生素D缺乏的发生相互影响，中医捏积疗法对营养不良有显著的疗效。翁礼桐等曾对佳木斯市某托儿所3岁以下的佝偻病儿童进行治疗观察，接受治疗儿童按年龄、营养状况及佝偻病的轻重分为四组，每组80～150人：①捏积治疗组，每天捏积一次，6天为一疗程，每月进行一个疗程的治疗；②维生素D₂治疗组，口服治疗组D₂ 600000IU，分2次服用，间隔1星期。3个月后再口服100000IU维生素D₂ ；③综合治疗组，同上方法在捏积治疗的同时服用维生素D₂ ；④对照组，不给予任何治疗。晴天时，所有1岁半以上儿童每日有1h的户外活动。治疗结果表明；从临床症状、血液生化和X线检查结果看，捏积治疗与维生素D₂ 治疗的效果相似，综合治疗的效果最好。腕部X线检查结果说明，治疗4个月后，综合治疗组的治愈率为80%。维生素D₂ 组和捏积组分虽为58%和53%，对照组虽然也有47%的自然治愈，而恶化者却有26%。此结果与临床检查及血清钙、磷的测定结果基本相符。现在捏积法对营养不良及佝偻病防治作用的机理还不清楚。翁礼桐等认为可能与捏积对副交感神经功能的影响有关。

16.7　维生素D的临床应用

近年来随着人们对维生素D代谢及其生物效应的了解，病理性维生素D缺乏的问题引起了人们广泛的重视。病理性维生素D缺乏病的发生，主要是由于机体内在原因，维生素D的代谢不能正常进行，25-（OH）D_、1，25-（OH）₂D等活性代谢物的生成减少。所以，在食物维生素D能满足正常生理需要的情况下，也可以发生维生素D缺乏的症状。并有这种维生素D缺乏病需要使用大剂量的维生素D或使用活性维生素D代谢才能治疗。现将临床方面可能与维生素D代谢障碍有关的一些疾病简介于下。

16.7.1　肝病

食物脂肪中维生素D的吸收有赖于胆汁的分泌，并且肝脏是维生素D代谢生成25-（OH）D的主要器官，所以肝病患者往往有维生素D缺乏和维生素D缺乏和维生素D代谢障碍。肝病患者食欲降低，厌食油脂多的食物，接受日光照射少，脂肪吸收能力差，营养不良，这些都是导致维生素D缺乏的原因；肝炎和肝硬化病人维生素D代谢障碍的表现是：血浆25-（OH）D₃ 含量降低，肠钙吸收减少，可以发生低血钙、佝偻病或骨软化症，骨质疏松也很常见。用维生素D治疗效果不显著，用25-（OH）D3（60μg·d-1）治疗，有显著的效果。但也有人（Long,R.G.等1976）报道，肝硬化患者接受紫外线照射或肌肉注射维生素D3（2.5mg·d-1）,能使血浆25-（OH）D3升高,这表明肝病患者维生素D缺乏比维生素D代谢障碍的存在更值得重视。

胆汁性肝硬变(biliary cirrhosis)的患者的骨病发生率高，这可能与25-（OH）D3需通过胆汗的正常分泌与进行肠肝循环(enterohepatic circulation)有关。对于维生素D是否能使胆汁性肝硬变患者血浆中25-（OH）D3 升高，人们的认识还不一致。但用25-（OH）D3治疗能使血浆25-（OH）D3 升高，临床症状好转，这是可以肯定的。

Krawitt等（1975）用实验动物的小肠进行离体实验，结果表明：酒精能降低肠钙的吸收，而且使用1，25-（OH）₂D₃ 治疗也不能纠正。这说明酒精对肠钙的运转有直接的影响；Dalen和Lanke（1976）报道：慢性酒精中毒的人，骨盐的丧失率大于健康人。临床上还注意到慢性洒精中毒的人往往有维生素D缺乏，血中维生素D活性代谢物减少，容易发生骨软化症和骨折。

16.7.2　抗惊厥药物治疗导致的骨质变化

虽然临床使用苯巴比妥药物已有多年，但直到六十年代后期，人们才注意到长期服用这类药物，能使血清碱性磷酸酶升高，血浆25-（OH）D₃ 减少，血钙降低，并发生佝偻病或骨软化症。Crosley等（1975）报道，服用苯巴比妥类药物的儿童，有42%的血清碱性磷酸酶升高，血清钙、磷异常的很少。X线检查有佝偻病表现的占8%； Mosekilde和Melsen（1976）对60名接受抗厥药物治疗的患者检查：7%有低血钙，42%有碱性磷酸酶活性升高，53%有类骨质增生，69%有破骨吸收面扩大，75%有骨细胞周围空腔扩大。骨组织的这些变化与有继发性甲状腺机能亢进的骨软化症相似；Bouillon等（1975）报道，用苯巴比妥类药物治疗的患者，有25%血清PTH升高，血清钙只有轻度下降。

现在多数学者认为苯巴比妥类药物能激活肝细胞微粒体混合氧化酶系统(hepatic microlomal mixed-oxidaseenzyme system)的活性，使类固醇类激素的降解加快。维生素D活性代谢的迅速破坏，可能是血钙降低、甲状旁腺机能亢进和骨质变化的原因。但也有报告，用抗惊厥药物治疗的儿童血中1，25-（OH）₂D₃ 正常，甚至升高。所以还不能排除苯巴比妥类药物使肠粘膜对1，25-（OH）₂D₃ 的反应降低、肠钙吸收减少，而引起上述种种变化有可能。

HarrisonH.E.（1975）指出，联合或单独使用抗惊厥药物时，用药剂量、疗程长短、甲状旁腺机能状况、个体敏感性及维生素D营养状况等因素均对血浆25-（OH）D3含量有影响。为安全计，长期治疗的患者，最好每星期补充维生素D33000IU。也有人建议，成年人接受苯巴经妥英钠联合治疗时，每星期补充5000IU维生素D3，儿童每星期补充10000IU。

长期接受抗惊厥药物治疗的患者，预防维生素D缺乏病的发生是十分必要的，因为低血钙能使神经元的兴奋性增加，癫痫更容易发作，有骨软化症的患者在癫痫发作时，最容易发生骨折。

有报道其他能激活肝细胞微粒体本科活性的药物，如导眠能(doriden)，也能导致骨软化症发生。同时使用抗惊厥药物和乙酰唑胺(acetazolamide)治疗时，更容易发生骨软化症和甲状旁腺机能亢进。

16.7.3　维生素D依赖性佝偻病(Vitamin D dependency rickets)

发生于1岁以内的儿童，病因是肾脏25-（OH）D-1α-羟化酶有隐性遗传缺陷，血中1，25-（OH）₂D₃ 的含量很低，患者有低钙血症、低磷血症、尿氨基酸排出量增加，骨和肝脏碱性磷酸同工酶升高，骨质有严重的佝偻病表现，包括生长迟缓和牙齿釉质发育不良，但血中25-（OH）D3含量并不低。这种病与低磷血症佝偻病(hypophosphatemic) 的不同点是有低钙血症存在，与营养性佝偻病(nutritional rickets)有不同在于用一般剂量的维生素D或25-（OH）D治疗效果不大。因为病儿的维生素D摄入量及接受的日光照射并不低于正常儿童，所以这种病又被称为假性维生素D缺乏性佝偻病 (pseudovitaminD deficicncy ricdets)。Fraser等(1973)报告：用生理剂量的1，25-（OH）2D3（每天1.0μg）或1α-（OH）D3 治疗,效果显著,而用25-（OH）D3 每天需0.4～0.7mg,用维生素D每天需1.25～2.5mg.Baler ,M.G.(1976)报道，维生素D3、25-（OH）D3 T 1，25-（OH）2D3 对维生素D依赖性佝偻病的治疗效率比为1700:500:1。因为超常量的维生素D及25-（OH）D对本病也有一定的疗效，所以肾脏1，25-（OH）2D3生成障碍的病因学说尚待进一步研究。

也有些病儿血中维生素D3 活性代谢物的含量并不低，推测症状的发生可能与肠、肾、骨等靶细胞中维生素D受体的异常有关。

16-4 不同人血浆1，25　-（OH）₂-D₃ 的测定结果

（a）58例肾功能正常人 （b）50例慢性肾功能衰竭者

（c）8例肾切除者 （d）5例多囊肾

引自Coburn and Braulbar(1980)

16.7.4　肾病

肾脏是机体产生1，25-（OH）₂D₃ 的唯一场所，肾功能不全时，25-（OH）D₃ 转化1，25-（OH）₂D₃ 的数量减少，肠钙吸收率低，可以导致肾性骨病的发生。正常人和肾病患者血浆1，25-（OH）₂D₃ 的测定结果见图16-4。

肾功能不全时，由于1，25-（OH）₂D₃ 生成减少，肠钙吸收不良，血钙降低，可导致甲状旁腺机能亢进和骨软化症发生。有报道，慢性肾功能衰竭的成年患者50～80%有不同程度的骨病变；Balsyn 等分析149例慢性肾功能衰竭的儿童，发生严重肾性骨营养不良者41例，其中继发于慢性肾小球疾病者21例，继发于不同类型肾小管疾病者20例。另外，由于肾病肾小球对磷酸盐的滤过率下降，可使血磷浓度升高。当血磷浓度增加而还不能为PTH所阻止时，高磷血症可使1, 1，25-（OH）₂D₃ 的生成进一步受到抑制，更加重1，1，25-（OH）₂D₃ 的不足。

应当指出，并非所有的慢性肾病患者都有相同的维生素D代谢障碍。根据慢性肾功能衰竭患者肠钙吸收测定的结果，表明与正常值范围有相当的交叉。即使是肾切除的人，骨组织活体检查也可以没有骨软化症现象。曾有人指出，只有尿毒症的人才有骨软化症。

治疗：一般治疗剂量的维生素D无效，但大剂量维生素D（100000～300000IU·d^-1）能使钙吸收增加。慢性肾功能衰竭并有营养不良的患者，每日口服0.35～2.7μg1, 1，25-（OH）₂D₃ ,4～8天,可见肠钙吸收增加,但血钙、血磷无显著变化。延长治疗58～150天，碱性磷酸酶降低，甲状旁腺机能和骨质变化好转。口服1α-（OH）D₃，每天1～2μg（或每kg体重0.1～0.2μ g），病情也可以逐步好转。然而也有些长期治疗的患者，虽然血钙能恢复正常水平，骨软化症的骨质变化并不能治愈，这表明尿毒病可能还有其它未知因素影响骨质的矿化。在使用抗惊厥药物治疗时，更容易发生肾性骨软化症。

16.7.5　多发性肾近曲细管功能不全 (Fanconis syndrome)

特征是多发性肾近曲细管机能障碍，血浆1，25-（OH）₂D₃ 含量降低，肾曲细管对氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、重碳酸盐等的重吸收能力下降。临床上可见于镉、铅等重金属中毒、糖原病、胱氨酸尿症、酪氨酸尿症及某些有毒的有机化合物（如四环素族）引起的自发性退行性病变等情况下。低磷血症是患者突出的表现，也是骨病变的主要原因。患者一般有佝偻病或骨软化症的骨质变化。然而用维生素D治疗，在血磷无明显变化的情况下，骨质病变也能好转。

Brewer等（1977）顺丁烯二酸 (maleic acid)损害肾曲细管，能产生类似 Fanconi 综合征的现象。给大鼠顺丁烯二酸，则1，25-（OH）2D3的生成明显减少。用缺维生素D的鸡肾脏进行体外实验，证明顺丁烯二酸对25-（OH）D3转化为1，25（OH）2D3 有抑制作用。由于顺丁烯二酸损伤肾脏细胞线粒体的氧化机能，所以他们认为Fanconi综合征可能是25-（OH）D-1α-羟化酶系统受到损伤的结果。

治疗：以治疗原发性疾病为主，用大剂量VD（25000～50000IU·d-1·）可以使糖尿、氨基酸尿和低磷血症得到纠正。

16.7.6　糖尿病

用四氧嘧啶(alloxan)或链脲霉素 (streptozotocin)使大鼠发生糖尿病时，可以看到肠钙吸收减少，肠钙结合蛋白也少，但血中25-（OH）D₃ 和PTH的含量并未降低。在这种情况下用维生素D₃ 或25-（OH）D₃ 治疗，效果不明显，而用胰岛素，1，25-（OH）2D3或1α-（OH）D3治疗，都能使肠钙吸收恢复正常。这说明实验性糖尿病动物的肠钙吸收障碍，是由于1，25-（OH）2D3生成障碍所致，但这类动物实验的结果对人的意义还不清楚。有人报道，糖尿病患者骨密度降低，有骨质疏松，骨折的发生率高于同年龄的对照。是否糖尿病患者有维生素D代谢障碍，并与骨质变化有关，还有待进一步研究。Haussler等（1977）认为1，25-（OH）₂D₃ 生成障碍是糖尿病患者骨质丧失的原因。

16.7.7　遗传性原发低磷血症（抗维生素D性佝偻病，vitaminDresistant rickets）

多为伴X染色体遗传，但也可为常染色体显性或隐性遗传，也有散发病例，无家族史者，其临床特征是出生后早期就有尿磷增加，血磷降低，佝偻病症状和体征一般在一周岁后出现，病儿生长发育停滞。骨骼畸形首先出现在下肢。血清钙一般正常，PTH正常或略有升高，使用正常剂量，甚至大剂量维生素D或活性维生素D代谢物及紫外线照射，对于低磷血症均无疗效。

有人认为肠钙吸收降低，继发甲状腺机能亢进，尿磷增加，所以血磷降低。但切除甲状旁腺，并不能使肾小管对磷酸盐的重吸收增加，这表明血磷的减少与PTH的升高无关。患者血浆25-（OH）D₃ 和1，25-（OH）₂D₃ 的含量正常，用25-（OH）D3治疗无效，用1，25-（OH）2D3 （2.7μg·d-1）治疗，虽然使肠钙吸收和尿钙排出增加，但仍不能使尿磷酸盐减少和血磷升高。补充磷酸盐对患者有明显的疗效。这表明这种低磷血症不像是维生素D代谢障碍引起的。Short等（1973，1976）指出，抗维生素D佝偻病患者血磷的降低，是由于肾小管对PTH的敏感性增加，肾小管对磷酸盐的重吸收减少、肠道磷酸盐的吸收也有障碍。虽然如此，静脉输入钙或使用1，25-（OH）2D3

仍可暂时地使肾小管对磷酸盐的重吸收增加，原因是血钙的升高能抑制长期使用高磷酸盐治疗继发的甲状旁腺机能亢进，并且肾小管虽有磷酸盐重吸收障碍，部分肾小管调节无机磷代谢的功能仍能受血钙的影响，所以血钙升高，高磷也有上升。

治疗：大剂量维生素D或25-（OH）D3 对佝偻病征象有治疗效果，但对低磷血症及生长发育停滞无效；静脉注射1，25-（OH）2D3，每次1μg，对肾小管磷酸盐的重吸收有暂时性的改善作用，但口服无效。

口服磷酸盐使血磷升高到4mg% 以上时，本病能迅速好转。因为大剂量使用磷酸盐影响钙的吸收，所以在治疗过程中应补充维生素D。

16.7.8　甲状旁腺机能亢进

有许多实验观察结果表明，甲状旁腺机能亢进时，维生素D的代谢有变化。Rasmussen H,(1959)报道，切除甲状旁腺的动物肠钙吸收减少；Birge,S.J 等（1969）报道，甲状旁腺机能亢进的患者肠钙吸收增加。但实验并未有证明PTH对肠钙吸收有直接的促进作用，看来PTH似乎是通过促使25-（OH）D3生成1，25-（OH）2D3

而影响肠钙吸收的。Haussler，M .R .等(1976)报道,有半数以上的原发性甲状旁腺机能亢进患者血浆1，25-（OH）2D3的含量高于正常人(图16-5)，并证明正常人肌肉注射甲状旁腺提取液，可使血浆1，25-（OH）2D3升高。.Hughes M.R.等(1975)报道，切除甲状腺及甲状旁腺能阻止食用低钙饲料的大鼠血浆1，25-（OH）2D3的升高,这表明食用低钙食物时,肠钙吸收的增加与PTH的分泌有关，但也有人(Kemm,J.R.1976)报道，切除甲状旁腺的大鼠经过较长时间的恢复后,食用低钙食物,肠钙吸收仍有升高现象.。

WoodhauseNJY 等(1971)报道，甲状旁腺机能亢进患者的纤维性骨炎每天用1,25mg维生素D₂治疗后，X线图象有好转.这表明甲状旁腺机能亢进可使机体对维生素D的需要量增加.。Jowsey J(1968) 报道，原发性甲状旁腺机能亢进病人骨组织标本中常有骨软化症的表现。

图16-5 血浆1，25-（OH）₂D₃的水平

a．29名正常人 b.10名甲状腺机能降低者

c．4名假性甲状旁腺机能降低患者 d。20名甲状旁腺机能亢进者

e．10名由于肿瘤而有高血钙者引自 Haussler ,M.R.etal (1976)

16.7.9　甲状腺机能减退

在外科手术损伤及甲状腺旁腺或其血管供应时，或用¹³¹Ⅰ治疗甲状腺机能亢进损伤甲状旁腺时，或由于肿瘤转移等原因，都可以导致甲状腺机能减退。甲状旁腺机能减退的主要表现是肠钙吸收降低和低钙血症。Haussler等（1976）报道，约有2/3以上的患者血浆1，25-（OH）₂D₃ 低于正常(图16-5)。使用大剂量（1.25～2.5mg·d^-1）的VD₂(或VD₃)或25-（OH）D₃（15～125mg·d^-1），才能防治低钙血症，但每天用1.0 ～2.0μg的1，25-（OH）₂D₃ 转化为1，25-（OH）₂D₃ 的减少,是发生低钙血症的主要原因，然而甲状旁腺机能减退时，血浆25-（OH）D₃ 含量并不低，并且患者有高磷血症，骨盐转换率低，所以骨质变化并不明显。Russell等（1974）报道，每天用2.7μg1，25-（OH）₂D₃或1α-(OH)D₃能使血钙及尿钙明显升高。

16.7.10　假甲状旁腺机能减退

是一种遗传性疾病。1942年，Albright，F.等报道有些患者有甲状旁腺机能减退的表现，但用甲状腺制剂治疗无效，他们指出原因在于这些病人的肾小管对PTH没有反应能力，PTH不能增加尿磷排出。

假甲状旁腺机能减退的主要临床表现是低血钙，骨骼发育异常，患者身材矮小，下肢短小，掌骨和跖骨短（特别是第4、5掌骨），有些家族中的患者有这种体征，但没有低钙血症，血浆PTH也不低。静脉输入钙后，PTH降低。Greenbcrg S.R..等（1972）报道，患者尿环磷腺苷(cAMP) 排出量少，使用甲状旁腺制剂也不能使尿cAMP 增加，其原因现在还不清楚。Marcus R等（1971）报道，患者肾脏中并不缺腺苷酸环化酶(adeny cylaslle)；Bell,N.H 等（1972）指出患者对双丁酰环磷腺苷(dibutyryl-cAMP)仍有反应，这表明对cAMP的反应能力并未受到损害。

BrickmanA.S .等（1976）给假甲状旁腺机能减退患者中等剂量（每天0.5～1.0μg,连续5天）的1，25-（OH）2D3，测定尿cAMPC对PTH的反应，结果表明预先使用1，25-（OH）₂D₃ 能显著提高肾脏对PTH的反应能力。所以假甲状腺机能减退可能与机体内1，25-（OH）₂D₃ 缺乏有关。

16.7.11　骨质疏松

VD代谢与骨质疏松的关系还不清楚。骨质疏松的患者肠钙吸收往往有轻度的减少，血浆1，25-（OH）₂D₃ 可有也减少，使用1，25-（OH）₂D₃

或1α-(OH)D₃可以使肠钙吸收增加。有些骨质疏松的患者，虽然血清25-（OH）D₃ 含量正常，病理检查也可以有骨软化症的现象，用1α-(OH)D₃治疗能使成骨机能好转。但是仅仅根据这些观察还不能断定骨质疏松就是维生素D代谢障碍的结果，因为现有大量资料说明骨质疏松的发生与运动功能减退、内分泌变化、遗传因素及食物钙、磷、蛋白质氨基酸成分等多种因素有关，骨质疏松患者常同时有维生素D缺乏或维生素D代谢障碍。所以，对于维生素D代谢与骨质疏松的关系，尚待进一步研究。

16.7.12　间质瘤(mesenchymal tumors )

这类肿瘤一般是孤立性的，可发生于浅表组织中，属血管性或纤维性瘤，也可以发生在骨内，为非骨性瘤。患者多为成年人，主要临床表现是肌无力、低磷血症、骨软化症或佝偻病，血清钙正常或偏低，其发病机理还不清楚。用大剂量维生素D治疗并补充磷酸盐，在不同患者间的疗效不同。但手术切除肿瘤后，可以得到治愈，对血浆1，25-（OH）₂D₃ 低的患者，用活性维生素D₃治疗有效，所以有人推测间质瘤可能分泌有g1，25-（OH）₂D₃ 有生成的物质，因而能引起维生素D缺乏骨质的变化。

16.7.13　二磷酸盐(diphosphonate)

羟乙二磷酸二钠（乙二羟二磷酸盐，ethane-hydroxy-1 ,1 diphosphonate ,EHDP）是一种合成的、含有P-C-P链的化合物，它对钙代谢有类似焦磷酸盐的作用，但能抵抗酶的水解作用，所以功效大于焦磷酸盐。EHDP主要用于治疗复发性泌尿系统的结石症(recurrent urolithiasis)及Paget 病。Bonjiur ,J.P.等（1972）报道，EHDP能抑制肠钙的吸收，使血钙降低，使用1，25-（OH）₂D₃ 能克服这种副作用。HiII，L.F.等(1973)用大鼠实验证明EHDP(用量为40mg·kg^-1· d^-1)对1，25-（OH）₂D₃ 的生成有抑制作用。Bar和Hurwitz（1973）指出EHDP能使肠维生素D依赖性钙结合蛋白的生成减少。Fleisch和 Bonjour （1973）报道二磷酸盐可使某些儿童发生佝偻病，还有人(Russell)等，1974报道，Paget病患者使用EHDP（10～20mg·kg^-1· d^-1） 治疗，仍有不同程度的类骨质增生。1975年Uttley 等指出患异位钙化(ectopic calcification) 的儿童用EHDP（10～20mg·kg^-1· d^-1）治疗时，由于粪钙排出增加，氮平衡值下降。虽然使用1，25-（OH）₂D₃ 能防治EHDP的这种副作用，但并不能改进异常的骨质矿化(King等，1970； Bisaz等，1975)。由于二磷酸盐可能影响活性维生素D₃生成，使肠钙的吸收减少，并损害骨质的矿化，这些副作用使其在临床方面的应用受到了一定的限制。

16.7.14　慢性镉中毒和锶中毒

五十年代在日本发现一种病，患者有明显的腰背痛、腿痛、肌无力、步态异常和进行性的骨胳变形，生化检验结果表明患者有蛋白尿，氨基酸尿，糖尿，血清钙、磷降低，碱性磷酸酶升高，骨X线和病理检查有骨软化症表现。流行病学研究证明是慢性镉中毒。食物营养、妇女多次妊娠可能与发病也有关系。用大剂量维生素D治疗一般有效。有人曾报道给动物镉可引起类似于Fanconi综合征的表现，然而在短时间的实验中给大鼠镉，未见有维生素D代谢异常。近年来有报道，慢性镉中毒引起骨质病变的原因可能是肾小管功能受损害的结果。

锶中毒也能引起骨质的病变，原因是肾脏25-羟维生素D3-1α羟化酶的作用受到抑制不能正常生成1，25-（OH）₂D₃ 。

16.7.15　激素

七十年代以来，有一系列的报告指出糖皮质激素、Cushing病可使肠钙吸收减少，并导致骨盐丧失，可的松能降低维生素D的作用。还有人报告，即使在使用活性维生素D₃的条件下，类固醇类激素也能抑制肠钙的吸收，所以认为类固醇使靶组织对维生素D作用的反应能力降低是骨质病变发生的原因。但也有报告，类固醇造成的骨营养不良可以用大剂量维生素D或25-（OH）D₃ 预防；各种胶原病患者血浆25-（OH）D₃ 可的水平与糖皮质激素的使用剂量呈负相关；使用1，25-（OH）₂D₃ （0.4μg·d^-1），或1α（OH）D₃可使肠钙吸收恢复正常。这些观察表明类固醇对钙代谢的影响并非完全由于对靶组织的作用，而可能是由于维生素D代谢的改变。所以类固醇激素对维生素D作用 的机理尚待进一步研究，这些实验结果的差别也可能与类固醇的使用剂量不同有关。

近年来对维生素D代谢的研究虽有很大的进展，但在临床方面还难以解释正常人健康人（儿童生成期、妇女妊娠期和哺乳期）肠钙吸收变化的原因，由此促使人们地一步探讨其他激素对维生素D代谢的作用。七十年代后期的实验观察结果表明雌激素能促进1，25-（OH）₂D₃ 的生成。哺乳动物在哺乳期血浆1，25-（OH）₂D₃ 有明显的升高，孕妇血中的含量也高于未妊娠的妇女。有报告雌激素及催乳素(prolactin)有激发25-（OH）D-1α羟化酶活性的作用。这些资料表明妊娠期和哺乳期维生素(growth hormine)与催乳素分子结构的氨基酸排列顺序相似，这提示人们生长激素也可能有类似于催乳素的作用。Spencer和Tobiassen（1977）报道；在缺少生长激素时，1，25-（OH）₂D₃ 的生成减少。

VclentzasC.等（1977）报告甲状腺毒症 (thyrotoxicosis)患者血浆中25-（OH）D₃减少。

16.8　维生素D的毒性和维生素D过多症

长期服用药理剂量的维生素D，不论在成年人或儿童都可引起中毒。维生素D在血浆中的存留时间相当长，大剂量使用后，能使几年内血浆维生素D的含量都维持在高的水平上。不同个体对维生素D的敏感性差别很大，敏感的人，即使服用较低剂量的维生素D也可能发生中毒。

维生素D中毒的症状和表现主要是高钙血症及由此引起的肾功能损害及软组织钙化等。临床表现包括：食欲减退、无力、心搏徐缓 、心律紊乱、恶心、呕吐、烦渴、便秘、多尿等。长期维生素D过多时，高钙血症可使动脉发生粥样硬化，并有广泛性的软组织钙化和不同程度的肾功能损伤。严重的维生素D中毒可以导致死亡。

高钙血症的持续时间比血钙升高的程度对肾脏有更大的影响。高钙血症对肾脏的影响：①抑制垂体后叶加压素对肾远曲小管的作用，使肾脏浓缩尿的机能受损害，导致多尿；②肾小管中磷酸钙沉积，发生钙化性肾功能不全(nephricalcinosis)；③肾小管对肾小球滤出液中钙的重吸收减少；④抑制近曲小管和亨利襻对钠离子的重吸收；⑤肾小管对镁的重吸收减少；⑥尿钾排出量增加，发生低钾血症(hypokalcemia)； ⑦肾小管上皮细胞发生退行性变和坏死，脱落的钙化上皮细胞可使管腔发生栓塞，导致肾水肿和肾盂积水，引起继发性尿道感染、慢性肾盂肾炎(pyelonephritis)、肾硬化(nephrosclerosis ) 及肾性高血压。

发生氮血症(azoteimia)的患者多尿，并有尿毒症症状。当血清钙降低到正常水平时，氮血症症状也明显好转 。

维生素D摄入量与血脂的含量也有关系，文献报道：维生素D能促使健康人血脂升高，曾有人观察到60岁以上的老年人血清甘油三酯与钙浓度呈负相关，也有人报告长期大剂量使用维生素D，能使血清胆固醇增高，血压上升。维生素D的摄入量与冠心病的死亡率也有关系。

婴儿高钙血症(infantile hypercalcemia)可因母体摄入过多维生素D而引起，在广泛使用各种维生素D强化食品的情况下，发病率有明显升高，因此已有建议：食物添加维生素D应仅限于按规定标准强化牛奶。但也有人认为这种病的发生可能与遗传因素影响，机体维生素D过敏有关。

婴儿高钙血症的表现与血钙的浓度有关，血钙不很高的儿童往往在出生3～7个月后突然发病，血钙逐渐升高，在没有特殊治疗的情况下，病情可以有反复，其预后一般良好，但也有在急性高血钙期死亡者。妊娠期子宫内的胎儿也可发生高钙血症，出生时体重小，心脏常有收缩期杂音，严重者并有智力发育不良及骨硬化(ostisclerosis)等现象，心血管和肾脏的缺陷很少能够得到恢复，其预后不良，有相当数量的病儿死于新生儿期。

维生素D中毒的机理现在还不很清楚。正常情况下，维生素D的代谢和血清钙、磷浓度的变化有一系列的反馈调节，所以一般不致使人中毒，有人认为服用大剂量维生素D时，可能与血浆蛋白结合有变化，由于维生素D及其代谢物在血中过饱和，使机体中毒；有人认为过量的维生素D的使氧化磷酸化发生脱偶联，是机体中毒的原因；Coburr,Brautbar等指出：肝脏和肾脏功能正常的人发生维生素D中毒时，血中25-（OH）D₃ 有明显的升高（常达500～570ng·ml^-1），而1，25-（OH）₂D₃ 正常或仅略有增加。而肾功能不全的人，1，25-（OH）₂D₃ 生成障碍，血中的含量减少，仍能产生维生素D中毒的高钙血症。因此，维生素D中毒时的高钙血症不像是1，25-（OH）₂D₃ 增加所引起的，25-（OH）D₃ 与高钙血症的关系似更密切。体外实验也证明当血浆25-（OH）D₃ 浓度急骤升高时，骨钙的释出显著增加。从这些资料来看，维生素D中毒的发生可能与肝脏维生素D-25-羟化酶系统调节机能的变化有关。

维生素D中毒的防治：①立即停止使用维生素D，并限制钙的摄入；②必要时使用糖皮质激素（强的松龙prednisolone，1～3 mg·kd^-1）以阻断维生素D对肠的作用，降低血钙；③肌肉注射降钙素或使用二磷酸盐；④补充水份。

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